Cell：挑战主流认知！研究人员发现抗抑郁药新作用原理

本文为转化医学网原创，作者：Yun

导言：最近，有研究人员在《Cell》期刊上发表了的论文，挑战了关于抗抑郁药作用的主流观点。

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据世卫组织统计数据，全球约有3亿多人患有抑郁症。2019年调查数据显示，中国抑郁障碍终身患病率达6.8%，约有9500万患者，而这其中，青少年抑郁症超50%，高中生占40%。

日前，国家卫健委发布《探索抑郁症防治特色服务工作方案》。到2022年，公众对抑郁症防治知识的知晓率达80%，抑郁症就诊率在现有基础上提升50%。

最近，有研究人员在《Cell》期刊上发表了题为“Antidepressant drugs act by directly binding to TRKB neurotrophin receptors”的论文。新研究的发现挑战了关于抗抑郁药作用的主流观点。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和其他传统抗抑郁药的作用被认为是基于它们增加了突触中5-羟色胺和去甲肾上腺素的水平，而氯胺酮，一种新的速效抗抑郁药，被认为是通过抑制神经递质谷氨酸受体发挥作用的。

神经营养因子调节神经系统的发育和可塑性。尽管所有抗抑郁药都会增加大脑中脑源性神经营养因子（BDNF）的数量和信号传导，但迄今为止，该药物被认为是通过5-羟色胺（又名血清素）或谷氨酸受体间接作用于BDNF的。

最新在《细胞》杂志上的新研究表明，抗抑郁药可直接与BDNF受体TrkB结合。这一发现挑战了5-羟色胺或谷氨酸受体在抗抑郁药中的主要作用。

这项由神经科学中心和赫尔辛基大学物理系共同领导的国际研究，研究不同药物类别的抗抑郁药与TrkB受体的结合，包括氟西汀（一种SSRI）、丙咪嗪（一种三环抗抑郁药）和速效氯胺酮。

“我们发现所有抗抑郁药都通过与TrkB受体结合来增强BDNF信号传导。该信号传导是我们实验模型中抗抑郁药的细胞和行为效应所必需的。因此，抗抑郁药对可塑性的影响不需要增加血清素水平或抑制谷氨酸受体。”该研究的主要研究者表示。

分子建模有助于定位抗抑郁药的结合位点

在赫尔辛基大学物理系Ilpo Vattulainen教授的研究小组中，通过分子模型确定了抗抑郁药在TrkB跨膜区的结合位点，。生化结合研究和TrkB受体中引入的突变证实了该位点。

分子建模还表明，TrkB的结构对细胞膜的胆固醇浓度敏感。TrkB在富含胆固醇的膜区（如突触膜）中被置换。

“药物结合稳定了由两个TrkB受体组成的二聚体结构，抑制了TrkB受体的置换并增加了它们在突触细胞膜中的数量，从而增强了BDNF的作用。这就是说，这种药物不能直接激活TrkB。相反，它们使受体对BDNF的作用敏感。”Castrén解释说。

除了与抗抑郁药作用有关的发现外，该研究还产生了大量有关生长因子受体结构和功能的新信息。

氯胺酮为什么会有如此迅速的作用？

用作麻醉剂的氯胺酮正越来越多地用作抗抑郁药，研究人员惊讶地发现，慢效SSRIs和速效氯胺酮均通过与TrkB中的同一位点结合而起作用。

SSRI药物与5-羟色胺转运蛋白的结合比与TrkB的结合更为强烈，但氯胺酮与谷氨酸受体和TrkB的结合在相似的药物浓度下发生。

“先前的研究表明，在SSRI治疗中，药物逐渐达到与TrkB受体结合所需的高浓度，而作为鼻喷雾的氯胺酮和七氯胺酮，则在几分钟内达到快速结合所需的水平。SSRIs和氯胺酮起效的差异可能是由于它们在大脑中达到与TrkB受体结合所需的浓度不同而引起的。”Castrén说。

参考资料：

【1】https://medicalxpress.com/news/2021-02-uncover-effects-antidepressants.html

【2】https://www.pnas.org/content/118/8/e2012469118