再次背靠背Science同期两篇 ——颜宁组继续在钠离子通道结构领域独占鳌头!

推荐:江舜尧

编译:周建红博士

编辑:江舜尧

简介

颜宁课题组于2019年3月22日在Science上发表2篇背靠背研究长文,题目分别为Structures of human Nav1.7 channel in complex with auxiliary subunits and animal toxinsMolecular basis for pore blockade of human Na+channel Nav1.2 by the μ-conotoxin KIIIA。这是颜宁组第二次在Science同期发表2篇背靠背长文。本次报道解析了2类人体电压门控钠离子通道Nav1.2、Nav1.7与其亚基、阻滞剂的复合物冷冻电镜结构,分辨率分别为3.0、3.2Å。由于钠离子通道是重要的潜在药物靶点,如此高清晰度的复合物结构直接阐释了钠通道分子作用机制,为研发针对这类靶点的药物奠定了重要的结构基础。

研究摘要

人体中包含9种电压门控钠离子通道α亚型(Nav1.1–1.9),和4种起调节作用的β亚基(β1–4)。不同亚型在人体组织中特异性分布,其中Nav1.7在外周神经高度表达,并直接与疼痛综合症相关,突变可以导致痛觉丧失等痛感异常疾病。 而Nav1.2主要分布在大脑,突变可以导致癫痫、婴儿性痉挛、自闭症等疾病。因此这两类钠通道都是非常有前途的潜在药物靶点。获得它们的高精度三维结构,是研发针对这类靶点新药的首要步骤。

再次背靠背Science同期两篇 ——颜宁组继续在钠离子通道结构领域独占鳌头!

第一篇研究长文成功解析了带有β1和β2辅助亚基的Nav1.7通道,分别与两个毒素组合相结合的复合物结构,称为Nav1.7-PT和Nav1.7-HS。这两个毒素组合为河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)+原毒素II(Protoxin-II),以及石房蛤毒素(saxitoxin,STX)+Huwentoxin-IV。组合中的两个毒素通过不同的作用机制抑制或激活Nav1.7的活性。组合的第一个毒素是孔隙阻滞剂(pore blocker),它们通过堵塞离子通道孔隙来抑制Na的流动。第二个毒素是门控调节毒素(gatingmodifier toxins,GMTs),通过复杂的变构效应将离子通道构象稳定在一个状态,从而抑制或激活通道活性。解析的结构发现,两种毒素组合的Nav1.7-β1和Nav1.7-β2复合物结构整体相差不大(图1),唯一的区别在于Nav1.7的电压感应区域II(VSDII),这是因为VSDII结合不同的门控调节毒素(图1A)。

再次背靠背Science同期两篇 ——颜宁组继续在钠离子通道结构领域独占鳌头!

第二篇长文中报道的是Nav1.2-β2-多肽阻滞剂芋螺毒素KIIIA的复合物结构。多肽阻滞剂KIIIA属于孔隙阻滞剂,与小分子阻滞剂相比,有更高的特异性,因此有更好的成药潜力,从而也是新药研发的重点。结构显示,KIIIA虽然只有16氨基酸,但是与Nav1.2胞外区域形成广泛的极性作用(图2 E),氨基酸结合位点也对Nav1.2高度特异,因此也解释了KIIIA为什么能高度特异地抑制Nav1.2活性。

总体而言,这两篇文章亮点包括:1. 解析了高表达难度的Nav1.7,它作为最受关注的钠通道亚型止痛药靶点,其高精度结构的获得对将来新药研发意义重大。2. Nav1.7与调节亚基β1、β2,不同毒素组合的高分辨率结构,展示了毒素的不同结合位点,阐释了钠通道受特异毒素调节的分子机制。3.清晰看到Nav1.2与特异性毒素KIIIA的相互作用,与之前已知结构的钠通道与毒素复合物(如NavPas+Dc1a)比较,归纳了几种不同的作用方式(图3),为设计特定亚型的药物提供了分子机制和指导。

至今为止,颜宁组共解析了钠离子通道7个不同结构,包括(1)2012年首次报道的原核钠通道NavRh的晶体结构,(2)2017年第一个真核(美洲蟑螂)钠离子通道NavPas电镜结构,(3)随后几个月的电鳗钠通道EeNav1.4电镜结构,(4,5)2018年2篇背靠背Science报道的NavPas与毒素复合物结构,和第一个人体钠通道Nav1.4电镜结构,加上本次报道的Nav1.7和Nav1.2复合物结构(6,7)。这一系列的重要成果成功巩固了该研究组在这一领域的领先地位。我们期待这位神级科学家继续在该领域独占鳌头!

文中主要图片说明

再次背靠背Science同期两篇 ——颜宁组继续在钠离子通道结构领域独占鳌头!

图1 | Nav1.7-PT和Nav1.7-HS整体结构

(图片来自Science

(A)Nav1.7-β2-HS和Nav1.7-β2-PT复合物结构。(B)Nav1.7与β1、β2复合物结构。

再次背靠背Science同期两篇 ——颜宁组继续在钠离子通道结构领域独占鳌头!

图2 | Nav1.2-β2-KIIIA的冷冻电镜分析

(图片来自Science

(A)复合物的3D电镜重构达到3Å分辨率。(B)KIIIA的模糊结构。(C)Nav1.2-β2-KIIIA的整体结构。(D)β2亚基与Nav1.2、Nav1.7的相同结合位点。(E)β2亚基与Nav1.2胞外区域的极性相互作用。

再次背靠背Science同期两篇 ——颜宁组继续在钠离子通道结构领域独占鳌头!

图3 | Nav与多肽毒素的不同相互作用模式

(图片来自Science

目前已知结构的钠通道与毒素复合物结构。(A)Nav1.2与特异性毒素KIIIA的复合物结构(PDB ID:6J8E);(B)NavPaS与Dc1a的复合物结构(PDB ID:6A90);(C)Nav1.7与特异性毒素Huwentoxin-IV的复合物结构(PDB ID:6J8G);(D)Nav1.7与特异性毒素ProTx-II的复合物结构(PDB ID:6J8I)。

原文链接:

(1)http://science.sciencemag.org/content/363/6433/1303

(2)http://science.sciencemag.org/content/363/6433/1309

再次背靠背Science同期两篇 ——颜宁组继续在钠离子通道结构领域独占鳌头!

END

2021-04-18 原文

再次背靠背Science同期两篇 ——颜宁组继续在钠离子通道结构领域独占鳌头!的相关文章

渤健Aβ抗体上市成迷雾,基因疗法有戏?Science子刊两篇论文带来阿尔茨海默症治疗新思路

近日,渤健开发的β-淀粉样蛋白抗体阿杜卡尼单抗(aducanumab)再遭FDA委员会的抨击,这是继2020年11月对该药提出反对意见后的又一次"打击",这为阿杜卡尼单抗能否上市又 ...

​索长福:重聚(散文•外两篇)

阅读本文前,请点击标题下面蓝色字体"温馨微语""关注"我们.欢迎指导,期待赐稿,体裁不限.诉说灵魂情感,传播社会万象,品论人生得失,关注百姓喜乐,倡导原创,感谢 ...

看了这两篇,我也想躺平了[捂脸]为官的,...

看了这两篇,我也想躺平了[捂脸] 为官的,家业凋零: 富贵的,金银散尽: 有恩的,死里逃生: 无情的,分明报应. 欠命的,命已还: 欠泪的,泪已尽. 冤冤相报实非轻, 分离聚合皆前定. 欲知命短问前生 ...

两篇传世《诫子书》解读!教子智慧、父母必读

这篇文章作于公元234年(蜀汉建兴十二年),是诸葛亮写给他八岁的儿子诸葛瞻的一封家书.诸葛亮一生为国,鞠躬尽瘁,死而后已.他为了蜀汉国家事业日夜操劳,顾不上亲自教育儿子,于是写下这篇书信告诫诸葛瞻.从 ...

轩诚随笔:相隔36年的两篇祭文(第1471期)

近日整理父亲的遗物,无意中发现父亲三十多年前为好友张世安君撰写的祭文手稿.手稿落款是1985年1月17日,时为农历甲子年冬月二十七日.哪一年与今年一样,亦是父亲的本命年,那年他48岁,送走了至交好友. ...

生活状态与生活姿态(外两篇) || 十品

作者:十品   生活状态与生活姿态 有很多时候,我们的生活并不美,甚至可以用很惨.很痛苦来形容,那是我们发现了什么,发现了别人比自己生活的好,钱也比自己的多,爱情也比自己幸福,生活在别人阳光灿烂的时候 ...

高中记叙文应该怎么写(附两篇范文)

高中记叙文写作要点 高中记叙文的写法和初中没有实质性的区别,唯有在各方面更加精进,更加注重质量而已.尤其在语言.顺序和选材上,一定要有高要求,这就要求大家对相关知识有明确的认知. 关于分类     关 ...

聊聊估值方法:自由现金流折现法、PEG估值法(两篇高质量文章)

作者:南山之路 今天我就专门写一下如何对公司进行估值.常用的估值方法一般有自由现金流折现法.股利贴现法.市盈率估值法.市净率估值.市销率估值.PEG估值法等,前面 2 个是绝对估值法,后面 4 个是相 ...

​​名校佳作两篇及名师点评

杀死一只鲲 高二15班  冯硕 散落的月光躲过人群,铺排成大海的鳞. "北冥有鱼,其名曰鲲."鲲是巨兽,一只蛰伏在海底暗潮中等待的巨兽,一只试图逃脱的巨兽.它等待了多久,就挣扎了多 ...