针对6大靶点，CAR-T疗法攻克“癌症之王”不再是梦！

CAR-T细胞免疫近年来在治疗各种恶性肿瘤方面取得了巨大进展，已成功应用于多种血液恶性肿瘤的治疗。此外，在实体肿瘤方面如胃肠道肿瘤领域也取得了一定的疗效。在胃肠道恶性肿瘤中，胰腺癌和胆管癌是致命的癌症，5年生存率很低，由于传统的治疗方法不能显著提高患者生存率，因此，CAR -T细胞疗法是近年来研究的热点，关于这些癌症的不同靶点正在研究中，如HER2、Mesothelin，前列腺干细胞抗原(PSCA)，EGFR和Claudin 18.2等。在这篇综述中，我们总结了CAR-T细胞治疗胰腺癌和胆管癌的临床试验数据，以了解其安全性和有效性，以及未来可能在该癌症治疗中的作用。

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Mesothelin、CD133、PSCA、Claudin 18.2、EGFR、HER2

CAR-T细胞疗法攻克六大靶点，安全有效

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Mesothelin

Mesothelin是一种表面抗原，通常由胸膜、腹膜和心包等身体间皮层表达。然而，研究表明其在多种肿瘤细胞中均有表达，包括各种恶性肿瘤如卵巢癌、胆管癌、乳腺癌和胰腺癌等。

在一项I期试验中，研究人员评估了靶向Mesothelin的CAR-T细胞疗法在晚期实体瘤中的疗效与安全性。纳入本研究的患者(n = 6)均为化疗耐药、转移性胰腺癌患者。研究结果显示，2例患者的最佳反应为稳定疾病(SD)，2例患者(08212-100和08212-108)的无进展生存期分别为3.8和5.4个月。在这些患者中没有发现严重的不良事件，没有患者出现细胞因子释放综合征或任何神经系统不良反应。本研究确定了CAR-T细胞疗法治疗胰腺癌的耐受性和潜力。

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CD133

CD133是胰腺癌中的另一个靶抗原，它是一种与癌症干细胞相关的跨膜糖蛋白，在多种实体恶性肿瘤如肝细胞癌、胰腺癌和胆管癌中表达。此外，由于肿瘤干细胞是参与转移和肿瘤复发的细胞，CD133过表达已被证实与不良预后有关。在一项I期临床试验中检测了靶向CD133的CAR-T细胞治疗胰腺癌的效果。本研究共纳入23例患者，其中7例为胰腺癌，2例为结肠直肠癌，14例为肝癌。

所有患者的ORR为13%，3例患者实现PR，mPFS为5个月；≥3个月DCR率为65%；6个月OS率为35%。

肝癌患者的ORR为7%，1例患者达到PR；mPFS为7个月；≥3个月DCR率为64%；6个月OS率为43%。

安全性方面，几乎所有的患者都经历了血红蛋白、淋巴细胞和血小板的减少。血液毒性一般发生在细胞输注后3~5天，并在1周内自行恢复。

综上，针对CD133的CAR-T细胞治疗可使患者获得更长的稳定生存时间，甚至部分缓解病情。

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Claudin 18.2

Claudin蛋白是构成细胞膜紧密连接至关重要的成分，其异常表达可导致上皮细胞、内皮细胞结构破坏、功能受损,与多种疾病的发生、发展存在密切关系。不同类型的Claudins在不同的细胞中表达，继而在不同类型的癌症如胃癌、结肠癌、胰腺癌和肝癌中过表达。

在一项I期研究中，研究了针对Claudin 18.2的CAR - T细胞疗法在晚期实体瘤中的疗效和安全性。前期研究共入组12名患者，其中7例患者为胃癌，5例患者为胰腺癌。在11名可评估受试者中，完全缓解1例(胃腺癌)，部分缓解3例(胃腺癌2例，胰腺癌1例)，病情稳定5例，病情进展2例。总客观有效率为33.3%，中位PFS为130天。临床研究表明靶向Claudin 18.2的CAR- T细胞治疗对进展期胃和胰腺癌患者安全、耐受性好，可能具有良好的治疗效果。

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PSCA

前列腺干细胞抗原(PSCA)是一种存在于细胞膜外表面的膜蛋白。它最初在前列腺癌的肿瘤细胞表面被识别，但后来在包括胰腺癌、卵巢癌和膀胱癌在内的多种类型的肿瘤中也被识别。一项评估针对PSCA的CAR-T细胞疗法治疗实体瘤的疗效和安全性的I/II期临床试验公布了中期分析结果。PSCA特异性CAR - T细胞配有CD40共激活开关，可由药物Rimiducid (Rim)触发，以增强T细胞增殖。

共有15例患者接受了CAR T细胞疗法联合/不联合Rimiducid治疗。两名患者使用氟达拉滨/环磷酰胺(Flu/Cy)进行淋巴清除，而另外13名患者仅使用环磷酰胺进行淋巴清除。在接受Rim治疗的患者中，8例患者的最佳反应是病情稳定，3例患者病情进展；未接受Rim的患者的结果没有被提及。1例患者在使用Rim后出现2级脑病，给予IV类固醇治疗。除此之外，没有任何患者出现不良反应，说明该疗法耐受性良好。

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EGFR

表皮生长因子受体(EGFR)是一种跨膜蛋白，属于酪氨酸激酶受体家族。它是信号转导到细胞内信号通路中不可分割的组成部分。它在各种类型的癌症如胰腺癌、胆道癌、卵巢癌和乳腺癌中表达，使其成为抗癌治疗的潜在靶点。在一项I期临床试验中，研究人员使用CAR T细胞疗法靶向这种表面蛋白治疗EGFR阳性的晚期胆道癌。

共有19例患者被纳入本研究，其中14例为胆管癌，5例为胆囊癌。共有17例患者可评估，最佳反应为1例完全缓解，10例病情稳定。CAR-T细胞注射相关的不良反应包括3例3级急性发热和寒战，除此之外，轻微副作用包括1级和2级细胞因子综合征。因此，总的来说，患者对EGFR特异性CAR-T细胞输注的耐受性良好。

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HER2

HER2是表皮生长因子受体家族的一部分，在细胞的生长和分化中起着不可分割的作用，在乳腺癌、胰腺癌、胆管癌、卵巢癌、子宫内膜癌、胃癌等多种癌症中过表达。在一项I期临床试验中，研究人员使用HER2特异性CAR-T细胞治疗HER2阳性的胰腺癌和胆管癌。

11名HER2阳性晚期胆道癌和胰腺癌患者参与了这项试验。所有患者的治疗反应均可评估。1例达到部分缓解，5例疾病稳定，其余5例有疾病进展。3例患者发生了与CAR - T细胞治疗相关的3级不良事件，1例为急性发热伴寒颤，1例为转氨酶升高；此外还有3例患者出现严重3级上消化道出血，转移灶侵犯胃窦。大多数患者出现CAR-T细胞疗法相关的1级或2级不良反应。总的来说，这些患者对治疗的耐受性良好。

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在研临床试验一览，CAR-T细胞疗法前景广阔

CAR-T细胞疗法治疗胰腺癌、胆管癌是研究人员高度关注的研究课题，临床前试验也为CAR-T细胞治疗提供了一些新的靶点抗原。其中一种抗原是MUC1，它是上皮细胞表面表达的一种表面糖蛋白。肿瘤细胞产生其异常形式tMUC1，表达于机体的各种肿瘤上，包括胰腺导管腺癌。目前，MUC1特异性CAR-T细胞治疗实体瘤(包括胰腺癌)的临床试验正在进行中，但尚未公布结果。同样，其他一些靶抗原如CD24、BCMA、GPC3、EpCAM和CEA也在研究中。

总结