阿尔茨海默病研究新进展：血脑屏障功能受损与Tau蛋白和APOE浓度有关

在阿尔茨海默病（AD）病例中，大多数患者会出现大脑血管病，其中包括大脑淀粉样血管病（CAA）和血脑屏障（BBB）功能受损。一直以来，有不少学者在研究高度磷酸化 Tau 蛋白构成的神经纤维缠结与这两种疾病之间的关系。最近，美国佛罗里达州的梅奥诊所（Mayo Clinic）神经科学系的研究人员发现，Tau 蛋白和 E 型载脂蛋白（APOE）的含量与 AD 患者血脑屏障功能受损相关，而与脑淀粉样血管病无关。

该研究以题为 Tau and apolipoprotein E modulate cerebrovascular tight junction integrity independent of cerebral amyloid angiopathy in Alzheimer's disease 发表在 Alzheimer's & Dementia 上。

尽管阿尔茨海默病（AD）在组织学上定义为由β- 淀粉样（Aβ）蛋白和 Tau 蛋白构成的淀粉样斑块堆积和神经纤维缠结，但在 AD 中还会出现其他一些病理变化，如大脑淀粉样血管病和血脑屏障功能受损。大脑淀粉样血管病源于脑和柔脑膜的中小血管内的 Aβ堆积，虽然大脑淀粉样血管病常无症状，但却是老年人原发性脑叶出血 (intracerebral hemorrhage, ICH) 的重要病因。虽然多数研究者认为大脑淀粉样血管病会造成神经血管单元受损及破坏血脑屏障的完整性，但 AD 的神经病理过程与血脑屏障功能受损之间的关系尚不清楚。

所以，梅奥诊所（Mayo Clinic）神经科学系的研究人员对神经病理学上证实的 469 例 AD 患者进行了神经病理学和生化研究分析，检测了患者颞叶皮质内的内皮紧密连接蛋白 claudin-5 (CLDN5)和 occludin (OCLN)的含量以及主要 AD 相关分子，包括β- 淀粉样蛋白 Aβ40、β- 淀粉样蛋白 Aβ42、Tau 蛋白、不溶性磷酸化 tau 蛋白（p-Tau）和 APOE 蛋白含量。

研究者发现，大脑中内皮紧密连接蛋白 CLDN5 和 OCLN 的浓度与大脑中的 Tau 蛋白和 APOE 的浓度有关。CLDN5 和 OCLN 浓度与 APOE、Tau 蛋白及 p-tau 蛋白浓度呈负相关，说明 Tau 蛋白与 APOE 的神经病理学改变可能与紧密连接蛋白完整性有关。多因素分析结果表明 Tau 蛋白和 APOE 浓度对紧密连接蛋白浓度的影响是相互独立的。值得注意的是，CLDN5 和 OCLN 浓度与大脑淀粉样血管病严重程度无关，包括按性别和 APOE ε4 基因型分层进行分析时结果也是如此。

该研究结果与先前研究的大脑淀粉样血管病，Tau 蛋白和 APOE 之间的关系结果一致，并进一步支持了 Tau 蛋白病理变化与紧密连接蛋白完整性之间可能存在特异性关系。完善 Tau 蛋白和 APOE 与脑血管病理的分子机制对进一步了解 AD 发病机理和建立对该疾病的有效治疗干预至关重要。

图 大脑紧密连接蛋白浓度与可溶性 Tau 蛋白和 APOE 浓度呈负相关（来源：论文）