酸碱性在对于化合物成药性的影响（二）

化合物酸碱性对于成药性的影响，在上节短文已经介绍一部分了，这次继续介绍酸碱性对其他药理性质的影响。

外排机制

人体内存在各种各样的外排机制来抵抗外来有害物质。对于药物研究人员来说值得关注的就是存在于肠粘膜和血脑屏障粘膜上的P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp），它是影响口服药物吸收和药物进入血脑屏障的主要因素。在这一生理机制中，离子状态扮演有重要的角色：相较于中性和碱性化合物，酸性药物展现出较低的外排率，而两性物质外排率最高。根据研究人员用4倍律来区分是否满足P-gp底物特征：分子量（MW）>400，PKa>4，氮氧原子总数≥8的化合物很有可能是P-gp蛋白的底物，反之，则可能性较小。

hERG毒性

化合物阻滞心脏钾离子通道（hERG potassium channel）产生的心脏方面严重的毒副作用是研发人员竭力所避免的。在已经发展出的来预测化合物与hERG的亲和性的众多模型中，很多都揭示出化合物碱性基团（典型的就是含有脂肪氮的基团）与通道阻滞剂的关系。从化合物酸碱性角度出发，发现hERG抑制活性顺序依次是：碱性化合物>两性化合物>酸性和中性化合物。研究人员还发现，脂溶性对于碱性物质的hERG毒性具有协同作用。

磷脂质病(Phospholipidosis)

研究表明阳离子两性物质（cationicamphiphiles）能够引起细胞内磷脂质体过多导致磷脂质病。但这种药物副作用是可控的，可逆的。研究人员已经总结出各种规律来预测药物是否会有产生磷脂质病的风险，现今的普遍规律主要集中在脂溶性和碱性基团的PKa两个参数上面：当(ClogP)² + (calculatedbasic pKa)² ≥50时，只要ClogP> 2 和 pKa > 6.就会产生磷脂质病。

线粒体功能紊乱

药物的脱靶毒副作用导致线粒体损伤越来被人们所认知。西立伐他汀（cerivastatin）和曲格列酮（troglitazone）就是因为干扰线粒体氧化磷酸化而撤市。人体通过线粒体产生ATP而供给能量。部分药物能够导致人体内ATP的急速减少，导致恶心，呕吐等症状的乳酸中毒副作用。通过对超过2000个化合物的研究调查表明，酸性药物出现上述副作用的概率要远高于其他药物。

清除率，代谢和P450酶系

药物的清除主要通过肾途径和肝脏途径。脂溶性能够决定一个化合物的膜渗透性是影响清除率的一个决定性因素，药物的重吸收取决于他们的logD值。logD_7.4大于零时，表明化合物可以被重吸收，低于零时则被排泄掉。离子状态在清除率方面扮有重要角色，酸性药物通过阳离子化高度结合血浆蛋白而避免被清楚，碱性药物则不能。

大多数药物主要通过细胞色素P450酶系中的1A2, 2C9, 2C19,2D6 和3A4五个亚型代谢。若药物是通过酶系中2C9和 2D6两种亚型代谢时，这两种亚型受生理条件下化合物电荷状态的影响较大，要尤为引起重视。

参考文献：Chem. Soc. Rev., 2013, 42,485--496

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