2019ALK五大靶向药物，群雄相竞，各展风姿！

ALK 融合在肺癌患者中发生比例大约3%~7%，因治疗效果绝佳，在肺癌临床素有 “钻石突变”的称号，对应的靶向药物有一代TKI克唑替尼（2011年），二代TKI塞瑞替尼（2014年）、阿来替尼（2015年）、布加替尼（Brigatinib，2017年），三代TKI劳拉替尼（Lorlatinib，2018年）。2019年，五大靶向药分别在ALK领域有着最新研究突破，形成了自己的治疗特塞。群雄相竞，风姿各异，一起盘点领略。

01

克唑替尼经典一线用药，对付脑转是软肋，一线有被取代之势

克唑替尼（Crizotinib）为经典的一代ALK抑制剂，2013年CFDA获批上市，作用靶点包括ALK、MET及ROS-1。PROFILE 1014研究证实，克唑替尼一线治疗的中位PFS优于化疗（10.9m vs 7.0m），ORR显著提高（74% vs 45%）。成为首个取代化疗用于ALK治疗的靶向药物，独领ALK用药数年。不过随着临床发展，克唑替尼的有限性也逐渐体现。

1.克唑替尼对待脑转患者疗效差。

根据回顾性分析显示，使用克唑耐药的患者60%的患者会出现脑转移。这与克唑替尼较弱的入脑能力是相关的。

2.一线克唑序贯二代，相比直接二代用药，无生存差异。

ALK肺癌患者到底一线治疗是用1代ALK- tki克唑替尼，还是先用2代TKI阿来替尼？今年的WCLC大会公布了一项回顾性研究结果，给这个问题一个参考答案。该研究对比了ALK融合NSCLC患者在真实世界中一线用克唑序贯阿来替尼vs直接用阿来替尼的结果。

结果显示[1]，克唑序贯阿来替尼的中位TTF（治疗失败时间）比直接用阿来替尼更长，为34.4 vs 27.27个月（P=0.0045）。在生存时间方面，两种用药模式并无统计学差异，中位OS为88.44个月 vs 未达到（P=0.7758），说明直接使用二代TKI乎并不影响生存时间，都能达到7年以上的长生存。

02

塞瑞替尼，实用研究数据突破，经济耐用

塞瑞替尼Ceritinib是第二代ALK抑制剂，ASCEND-1研究奠定了塞瑞替尼在克唑替尼耐药后的二线疗效，有效率达56%，PFS可以达到6.9个月。后期的ASCEND-4研究推动塞瑞替尼向一线的获批，一线治疗ALK阳性肺癌患者，PFS为16.6个月，亚洲人群中，PFS为26.3个月。颅内有效率高达84%。成为了ALK一线的另一更优选择。今年，塞瑞替尼不断突破，获得了2个比较精彩的数据。

1. ASCEND-7[2-3]：ALK史上首个挑战，也是唯一针对症状性脑转移/脑膜转移研究

对于既往有脑转移的患者，患者的预后是很差的，既往ALK抑制剂没有针对有症状脑转移做过研究。在既往研究显示塞瑞替尼对脑转移有显著疗效。2019 ESMO大会中， ASCEND-7研究被列为最值得关注的研究之一，这是首个唯一针对有症状或进展期脑转移ALK阳性NSCLC患者750mg空腹的研究。该研究分为5组，亚组1为既往接受过脑放疗和一代ALK抑制剂（克唑替尼）治疗（n=42）；亚组2为没有经过脑放疗，但经克唑替尼治疗的患者（n=40）；亚组3为接受过脑放疗，但未接受过ALK抑制剂的患者（n=12）；亚组4为既未接受过脑放疗，也未接受过ALK抑制剂治疗的患者（n=44）；亚组5为非常少见的脑膜转移患者（n=18）。

其中第1-4组患者的颅内反应情况为：

对于既往接受过脑放疗和克唑替尼治疗（组1）的患者，ORR为35.7%；对于未接受过脑放疗，但经克唑替尼治疗后（组2）的患者，ORR为30.6%；接受过脑放疗，未接受过ALK抑制剂治疗（组3）的患者，ORR为50.0%；未接受过脑放疗及ALK抑制剂治疗（组4）的患者，ORR为59.1%。

ASCEND-7研究在设计上将脑膜转移人群单独设为第5组，纳入18例患者，所有患者均接受塞瑞替尼（每次750mg，每日一次）治疗。88.9%的患者之前接受过克唑替尼治疗。

第5组患者的颅内反应情况为：所有患者（有可测量的脑转移+无可测量的脑转移）的ORR为5.6%，DCR为66.7%，中位DOR为5.5个月；有可测量的脑转移患者的ORR为12.5%，DCR为62.5%，中位DOR为5.5个月。

研究显示，对于ALK+ NSCLC活动性脑转移患者，塞瑞替尼展现了可观且持续性的颅内反应。ASCEND-8显示450mg空腹疗效会更佳，且本研究的安全性与既往报道一致，未发现新的不良事件。

2.ASCEND-8：饮食搭配用药—塞瑞替尼随餐口服450mg竟可减药增效！

在最新公布的ASCEND-8研究中，针对塞瑞替尼750mg空腹服用后胃肠道（GI）不良反应较常见的现象，研究者在未经治疗的ALK阳性NSCLC患者中评估了塞瑞替尼 450 mg/d随餐、600 mg/d随餐，与750 mg/d空腹服用的疗效及安全性差异。纳入有效性分析的患者，近40%的患者为亚洲患者，约30%的患者伴有脑转移，约20%的患者既往接受过放疗。研究结果显示：塞瑞替尼450 mg/d随餐服用有效性较750 mg/d空腹大幅度提升。经第三方评估，塞瑞替尼450 mg/d随餐服用组、750 mg/d空腹服用组的客观缓解率（ORR）分别为78.1%和75.7%；疾病控制率（DCR）分别为90.4%和90.5%；中位缓解持续时间（DOR），塞瑞替尼450 mg/d随餐服用组尚未达到， 750 mg/d空腹服用组为15.4个月。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）2018年会公布的数据显示，塞瑞替尼450 mg随餐给药组的一线中位无进展生存（PFS）经第三方评估已经超过25个月，且数据仍未截止。更为可喜的是，450 mg/d随餐较750 mg/d空腹服用不良反应显著减少，450mg/d随餐组中没有患者因胃肠道毒性而停止药物使用。

ASCEND-8研究结果提示：塞瑞替尼450 mg/d 随餐较750mg/d空腹服用是更为理想的给药方式。考虑到塞瑞替尼对脑转移的良好疗效，期待未来ASCEND-8研究中450mg剂量组的数据会为我们带来新的惊喜。

塞瑞替尼的这两个经典研究，一个解决了症状性脑转的临床急需，另外解决了空腹不良反应的实际性问题，进一步减轻患者经济压力，对于临床实际应用获益较大。值得关注。

03

阿来替尼一线数据公布，第三方评估PFS为25.7个月，研究者评估PFS为34.8个月创纪录！

阿来替尼作为二代ALK抑制剂。基于NP28673和NP28761研究在在2015年获批用于ALK阳性患者克唑替尼耐药后的二线用药。随后，迅速推进一线研究，在ALEX研究中与克唑替尼头对头比较进行了一线用药的挑战，获得明确的疗效提升。今年，Ⅲ期ALEX研究的PFS结果出炉，在201 9 ESMO上得到公布：

1．主要终点PFS结果：阿来替尼研究者评估中位PFS为34.8个月（95%CI:17.7个月～NR），克唑替尼为10.9个月（95%CI:9.1个月～12.9个月），阿来替尼组降低57%的疾病进展或死亡风险（HR=0.43，95%CI:0.32～0.58；P＜0.0001），阿来替尼组53.3%的患者发生疾病进展事件，而克唑替尼组则为80.8%。37.8个月的一线PFS数据当属历史新高。

2. 对于基线无CNS转移的患者，两组中位PFS研究者评估分别为38.6个月和14.8个月（HR=0.46，95%CI:0.31～0.68）。不论患者是否存在基线脑转移，相比克唑替尼组，阿来替尼组有更多患者未出现疾病进展。

对于基线有CNS转移的患者，阿来替尼组降低了40%的死亡风险（HR=0.60，95%CI:0.34～1.05）；而基线无CNS转移患者，阿来替尼组同样具有优势，降低23%的死亡风险（HR=0.77，95%CI:0.45～1.32）3.4年的OS率，阿来替尼组高达64.5%（95%CI:55.6%～73.4%），而克唑替尼组为52.2%（95%CI:42.6%～64.8%）。

阿来替尼在ALK一线的PFS数据非常优异，有望成为一线的优选方案。也期待其他药物的一线研究数据结果的出炉，能否将PFS进一步提升。

04

布加替尼，全线出击

布加替尼作为2代ALK-TKI，覆盖靶点众多（ALK、EGFR、ROS1），基于ALTA研究于2017年获批用于ALK阳性的二线用药。今年的成绩也十分亮眼，分别公布了ALK一线和后线保底的初步研究结果，开启了全线应用探索的模式。布加替尼目前尚未在国内上市。

1.ALTA-1L研究：布加替尼一线碾压克唑替尼，为脑转患者增添喜讯

今年ELCC会上报道了布加替尼vs克唑替尼的ALTA-1L数据更新。该研究纳入了既往未接受过ALK靶向药的晚期NSCLC患者。结果显示，布加替尼的中位PFS明显优于克唑替尼，为未达到vs9.8个月，1年PFS率也更高（67% vs 43%）。

布加替尼及克唑替尼的ORR为71% vs 60%（P=0.0678），有获益的趋势。中位DOR为未达到vs 11.1个月。颅内疗效方面，对于有可测量脑转移灶患者，布加替尼ORR完胜克唑替尼（78% vs 29%），并且有11%达到了CR，而克唑替尼无CR。所有脑转的ORR方面亦是布加替尼更优，为67% vs 17%，CR率为37% vs 4%。颅内PFS，布加替尼显著延长，为未达到vs 5.6m。

2.后线挽救能力突出：阿来替尼、塞瑞替尼，甚至劳拉替尼耐药后用布加还能稳住病情！

在UVEA-Brig研究中，布加替尼治疗既往经过多种TKI治疗进展后的ALK阳性患者，入组的50例患者中，34%患者接受过3种以上药物治疗，可谓非常难治。接受过克唑替尼 84%; 塞瑞替尼 46%; 艾乐替尼10%; 劳拉替尼 8%。结果显示，CR率为2.3%、PR率为32.6%、SD为46.5%。整体有效率为 34.9%，疾病控制率为81.4%。中位疗效持续时间 9.7月。中位 PFS是 5.7 月; 中位 OS 是 10.2 (8.6–12.6)个月。

布加替尼的应用范围比较广泛，一线势头也很强劲，二线数据属最优，后线挽救数据令人惊喜。但仍需寻找到最佳优势位置。同时尚未国内上市是一大劣势。

05

劳拉替尼一线，二线以及保底治疗ALK突变NSCLC患者，疗效显著

劳拉替尼（Lorlatinib）是一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂，其对ALK已知的耐药突变均具有很强的抑制作用，因而被誉为第3代ALK抑制剂。2018年11月，FDA批准劳拉替尼用于治疗克唑替尼治疗进展后或至少一种ALK抑制剂治疗进展后；或阿来替尼/塞瑞替尼作为首个ALK抑制剂治疗进展后的ALK阳性转移性非小细胞肺癌患者。不过，劳拉替尼目前尚未在国内上市。

劳拉替尼获批基于一项非随机、多剂量的和活性评估的多队列、多中心1/2 期研究。有 215名ALK阳性转移性NSCLC患者参与入组，他们曾接受一种或多种ALK TKI的治疗，根据曾经接受的不同治疗而分为不同的亚组。

研究结果显示，总缓解率（ORR）为48%（95% CI：42%，55%），其中，有57%的患者曾接受过一种以上ALK TKI治疗，69%的患者有脑转移史，颅内缓解率为60%（95% CI：49%，70%）。

试验进入2期临床后，共纳入276例患者，研究结果显示：

• 对于ALK阳性，既往未经治患者中的非小细胞肺癌患者，客观缓解率为90.0%，（95% CI 73.5~97.9)，颅内总缓解率为66.7%（95% CI 9.4~99.2)；

• Lorlatinib二线或三线治疗使用过克唑替尼或者克唑替尼+化疗的患者，客观缓解率为69.5%，（95% CI 56.1~80.8）；

• 对于使用过2-3种ALK抑制剂外加化疗的患者，lorlatinib作为三线甚至五线药物使用，客观缓解率依然达到38.7%，（95% CI 29.6~48.5）；

五大ALK抑制剂在2019持续发力，带来了各种全新数据。为ALK患者的疗效提升、实际应用、耐药解决都给予了治疗启示。相信即将到来的2020年，ALK的风姿将依旧精彩！

参考文献：

1. S.Watanabe, T.Yamanaka, K.Ito et al. The impact of sequential therapy of crizotinib followed by alectinib:rea world data analysis of 840 ALK-inhibitor naive patients with NSCLC harboring ALK-rearrangement.MJOG9516L,2019WCLC.

2. EFFICACY AND SAFETY OF CERITINIB IN ALK-POSITIVE NONSMALL CELL LUNG CANCER (NSCLC) PATIENTS WITH LEPTOMENINGEAL METASTASES (LM): RESULTS FROM THE PHASE II, ASCEND-7 STUDY.2019 ESMO

3. Laura QM Chow,1 Fabrice Barlesi,2 Erin M. Bertino, et al. RESULTS OF THE ASCEND-7 PHASE II STUDY EVALUATING ALK INHIBITOR (ALKi) CERITINIB IN PATIENTS (PTS) WITH ALK+ NON-SMALL CELL LUNG CANCER (NSCLC) METASTATIC TO THE BRAIN.2019 ESMO

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