聚焦肺癌寡转移，系统用药如何配合局部治疗打赢这场仗？打赢？还是洗洗睡吧！

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系统治疗在肺癌寡转移中的应用情况如何？本文带你一探究竟！

寡转移是Hellman和Weichselbaum于1995年提出的概念，指介于局限期与广泛性转移之间的过渡状态^[1]。寡转移的提出为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了新的希望及挑战，关于肺癌寡转移治疗的探索也从未停歇。

如何定义肺癌寡转移？

寡转移强调局限性的肿瘤负荷，近似于孤立性转移但又有所不同，转移瘤的数目或转移的器官可为多个。关于NSCLC寡转移的定义，至今仍存在一定的争议，但一般认为至多5个转移瘤，至多3个受累器官。与此同时，肺癌寡转移具有高度异质性：部分患者初诊时即为IV期，常伴有单个或多个转移部位；一些患者在复发时出现寡转移；还有一些患者接受治疗进展后出现寡转移。

目前肺癌寡转移研究的常见部位包括脑和肾上腺，其次为骨，其他部位转移较为少见，多为个案报道。对于肺癌的寡转移治疗，综合治疗始终占据着不可替代的地位。局部治疗以及化疗、靶向治疗、免疫治疗等，均是综合治疗的一部分。

局部消融治疗（LAT）联合系统治疗是应对肺癌寡转移较为常用的一种治疗方式，其目的包括管理症状转移或推迟症状发作，减少大量肿瘤沉积物消积，推迟进展或死亡以及治愈（尤其是脑转移）。但目前为止，仍存在问题亟待解决，譬如如何选择有效的系统治疗方式？目前尚没有随机试验对不同的治疗方式进行对比，每种治疗方式都有其优势。本文列举了目前较为常见的几种联合治疗方式。

01

LAT联合标准姑息治疗

SABR-COMET研究^[2]是一项前瞻性II期临床试验，共纳入99例不同类型的寡转移实体瘤（1-5个转移部位）患者，其中18例为肺癌。患者随机分组接受立体定向放射治疗（SABR）+标准系统姑息治疗或单独系统姑息治疗（对照组）。对照组 vs. SABR+标准系统姑息治疗的5年总生存（OS）率分别为18% vs. 42%（P=0.006）（图1）。

图1. 单独系统姑息治疗 vs. SABR+系统姑息治疗的OS

对照组中的33例患者中有3例（9%）发生≥2级不良事件，SABR组的66例患者中有19例（29%）发生≥2级不良事件（P=0.026），绝对增加了20% （95% CI 5-34）。SABR组66例患者中有3例（4.5%）发生治疗相关死亡，而对照组未发生治疗相关死亡。

02

LAT联合靶向治疗

SINDAS研究^[3-5]在中国不同省份的5个中心进行。纳入病理证实为腺癌、基因测序证实为EGFR突变（EGFRm）、IV期、伴5个或更少转移性病灶、ECOG ≤2、未经系统治疗、随机分组前无脑部疾病的患者。患者随机分组接受一线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）单药治疗或在TKI治疗的同时对所有疾病部位进行预先立体定向放射治疗。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点是OS。

2016年1月至2019年间，共纳入133例患者，其中65（48.8%）例患者患者接受标准TKI治疗，68（51.1%）例患者接受SABR联合TKI治疗。中位随访时间为19.6个月（IQR 9.4-41.0），单独TKI组 vs. SABR+TKI组的中位PFS分别为12.5个月 vs. 20.2个月（HR=0.62，P<0.001）。单独TKI组 vs. SABR+TKI组的中位OS分别为17.4个月 vs. 25.5个月（HR=0.68，P<0.001）（图2）。

图2. 单独TKI组 vs. SABR+TKI组的PFS（左）和OS（右）

单独TKI组 vs. SABR+TKI组的不良反应发生情况相似，未发生治疗相关5级不良事件或死亡。3/4级伴或未伴放疗不良事件包括肺炎（7.3% vs. 2.9%，P>0.05）和食管炎（4.4% vs. 3.0%，P>0.05）。

03

LAT联合免疫治疗

研究发现，放射治疗（RT）可导致免疫原性细胞死亡和放射后肿瘤细胞释放肿瘤抗原。这些新抗原被抗原递呈细胞（APCs）提呈，如树突状细胞（DCs）和巨噬细胞。APCs与肿瘤抗原相互作用，然后迁移到淋巴结，将抗原递交给T细胞，这个过程由MHC途径和其他共刺激信号（如CD80和CD28）介导。T细胞（尤其是CD8+ T细胞）被多种信号活化后，被激活并开始增殖。因此，活化的效应T细胞离开淋巴结，进入肿瘤，包括原发肿瘤和非放疗肿瘤转移部位，发挥其杀伤肿瘤细胞的作用。然而，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 （CTLA-4）与CD80/86竞争结合，抑制T细胞的激活。T细胞活化后，T细胞表面表达的程序性细胞死亡受体1（PD-1）主要与程序性死亡配体1 （PD-L1）结合，抑制免疫应答。CTLA-1、PD-1和PD-L1免疫检查点阻断可增强RT的抗肿瘤免疫能力^[6]（图3）。

图3. 放疗远端效应机制图

PEMBRO-RT^[7]是一项随机、Ⅱ期、多中心研究，共计纳入92例晚期NSCLC患者（不考虑患者PD-L1状态）。患者在放疗（8Gy，分3次）后接受帕博利珠单抗（200mg/kg，q3w）治疗（实验组）或单独接受帕博利珠单抗治疗（对照组），直至出现放射学进展、不可接受的毒副作用或经研究者决定停止治疗。

研究结果显示，12周时，对照组 vs. 实验组的客观缓解率（ORR）分别为18% vs. 36% （P =0.07）；PFS分别为1.9个月（95%CI 1.7-6.9个月） vs. 6.6月（95%CI 4.0-14.6个月）（HR，0.71；95%CI 0.42-1.18；P =0.19）；OS分别为7.6个月（95%CI 6.0-13.9个月） vs. 15.9个月（95%CI 7.1个月-NR）（HR，0.66；95%CI 0.37-1.18；P=0.16）（图4）。

图4. 实验组 vs. 对照组的PFS（上）和OS（下）

亚组分析显示PD-L1阴性肿瘤患者增加放疗获益最大（图5）。实验组中未观察到治疗相关毒副作用的增加。

图5. 亚组分析结果

随着对肺癌寡转移研究的不断深入，相信在不久的将来，系统治疗一定能够为肺癌寡转移患者带来更多获益。

参考资料：

[1]. Hellman S, Weichsebaum RR. Oligometastases [J]. J Clin Oncol, 1995,13(1): 8-10.

[2]. Palma J Clin Oncol 2020

[3]. Palma DA, Olson R, Harrow S, Gaede S, Louie AV, Haasbeek C, Mulroy L, Lock M, Rodrigues GB, Yaremko BP, Schellenberg D, Ahmad B, Griffioen G, Senthi S, Swaminath A, Kopek N, Liu M, Moore K, Currie S, Bauman GS, Warner A, Senan S. Stereotactic ablative radiotherapy vs standard of care palliative treatment in patients with oligometastatic cancers (SABR-COMET): a randomised, phase 2, open-label trial. Lancet 2019; 393: 2051-2058

[4]. Wang X, Zeng M. First-line tyrosine kinase inhibitor with or without aggressive upfront local radiation therapy in patients with EGFRm oligometastatic non-small cell lung cancer: Interim results of a randomized phase III, open-label clinical trial (SINDAS) (NCT02893332). JCO 2020; 38: 9508

[5]. Wang X-S. Proc ASCO 2020 Abstract. 9508.

[6]. Liu. J Hematol Oncol 2018 11(1): 104

[7]. Theelen W. JAMA Oncol 2019; 5(9): 1276-1282

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