晚期肝癌药物如何选？靶向免疫药物大PK ！
肝癌是世界上第六大常见癌症，也是第二大致死癌症。由于起病隐匿，早期症状不典型及诊断困难，肝癌患者在确诊时绝大多数都属于局部晚期或存在远处转移的情况。只有约15%的患者确诊时尚属早期，适合手术切除。对于不可手术切除以及晚期肝癌患者来说，目前主要的治疗手段是介入、射频等局部治疗方式和系统性化疗、靶向治疗等全身治疗方式。目前FDA批准治疗肝癌的靶向药物有索拉非尼（多吉美）、瑞戈非尼，批准治疗肝癌的免疫药物有纳武单抗nivolumab（opdivo），另外多靶点药物乐伐替尼临床试验也获得不错的结果，目前已得到FDA一线申请审批。那在这么多的可选药物中，晚期肝癌患者选择何种药物更好呢。今天小编借CSCO专家的数据为大家展示一下肝癌一线二线药物的数据比拼。
肝癌一线治疗
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PK药物：索拉菲尼 vs 纳武单抗 vs 乐伐替尼
索拉菲尼：2007年11月19日，FDA批准索拉非尼（多吉美）一线治疗不可手术的晚期肝癌患者，这是第一个用于肝癌的靶向药物，基于的是欧美人群的SHARP三期临床试验，该试验结果显示索拉非尼单药PFS（无进展生存时间）是10.7个月，而安慰剂组只有7.9个月。但是在以亚太地区患者为主(中国患者占2/3)的ORIENTAL研究中，索拉非尼组和安慰剂组患者的中位OS分别为6.5和4.2个月，提示亚太地区晚期HCC患者预后不佳。而实际国内患者应用中索拉菲尼的效果确实并不太理想。
乐伐替尼：2017年ASCO大会上公布REFLECT试验结果，该研究是一项乐伐替尼头对头比较索拉非尼一线治疗肝癌国际III期临床研究。该研究达到预期结果，乐伐替尼组和索拉非尼组患者的中位OS分别为13.6个月和12.3个月，OS延长1.3个月，虽然无统计学差异，但也提示乐伐替尼有延长肝细胞癌患者总生存期的趋势。次要终点方面：乐伐替尼组和索拉非尼组患者的中位PFS分别为7.4个月和3.7个月，乐伐替尼组PFS是索拉非尼组的2倍，显著延长3.7个月；ORR结果更加惊人，乐伐替尼组为24.1%，索拉非尼组为9.2%。乐伐替尼的优秀战果，无疑成为索拉非尼的“劲敌”。
免疫治疗：肝脏免疫环境具有特殊性（免疫特惠器官），具有特殊的免疫抑制细胞群，可以通过不同的机制诱导免疫耐受，生理情况下可以避免自身免疫和慢性炎症带来的肝损伤，但发生HCC时，该机制可导致肿瘤的免疫逃逸， HCC是具有免疫原性的肿瘤，所以免疫治疗肝癌也是应运而生，今年ASCO上报道的checkmate-040试验，这是一项O药单臂治疗晚期肝细胞癌的I/II期剂量递增及扩展临床试验，试验分一线和二线治疗两纵向。 先看一下nivo在二线的试验数据，即Nivo治疗索拉菲尼耐药的肝癌患者，有效率19%（剂量爬坡组）、14%（扩展组）；疾病控制率55%。总生存方面，剂量爬坡组患者总生存是 15个月，队列扩展组是15,6个月。基于此，FDA已批准opdivo治疗之前接受过索拉非尼治疗的肝癌患者。
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三药比较
一线三种药物的下图比较中我们可以看出，纳武单抗及乐伐替尼明显要优于索拉菲尼。有效率方面，乐伐替尼稍优于纳武单抗opdivo，而在长期生存方面，纳武单抗遥遥领先，达到28.6%。但是考虑到免疫治疗的起效时间慢及在HBV感染患者的安全性上。一线选用乐伐替尼与纳武单抗各有优势。
肝癌的二线治疗
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PK药物：瑞戈非尼 vs 纳武单抗
瑞戈非尼：蛰伏十年，2017年4月27日，FDA批准瑞戈非尼regorafenib(STIVARGA)用于治疗既往索拉菲尼治疗耐药的肝细胞肝癌患者，成为肝癌领域新药沉寂十年来的首个获批新药。这个批准基于RESORCE试验，该试验是国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，对使用索拉非尼治疗肝细胞癌期间出现疾病进展的患者评估瑞戈非尼的疗效和安全性。在试验中，瑞戈非尼组和安慰剂组相比，瑞戈非尼组总生存期OS显著延长，瑞戈非尼组的OS为10.6个月，而安慰剂组的OS为7.8个月 (P<0.001)。此外，在总体肿瘤缓解率和疾病控制率方面，瑞戈非尼同安慰剂相比，数据大大优于安慰剂组。瑞戈非尼组的缓解率是11%，疾病控制率是65.2%，而安慰剂组的缓解率是4% (P=0.005)，疾病控制率是36.1% (P<0.001)。
纳武单抗：在一线使用免疫治疗方面，checkmate040试验也同样进行了尝试。治疗未经索拉菲尼治疗的肝癌患者有效率是20%（剂量爬坡组）、23%（扩展组）。一线疾病控制率54%。总生存方面，OS达到28.6个月（数据图片见上）。
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两药比较
从两药的下图比较中，虽然数据不是很成熟，但opdivo仍有超越瑞戈非尼的趋势。另外，既往未用过乐伐替尼的患者二线之路上似乎也可尝试。
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