亚太地区系统性血管炎十大最新进展

*仅供医学专业人士阅读参考

带你走进血管炎的前世今生！

第23届亚太风湿病联盟（APLAR）线上会议于2021年8月28日-8月31日在日本京都成功举办，北京协和医院李菁教授为大家带来了2020～2021年度《亚太地区系统性血管炎十大最新进展》专题报告。

抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）是指与ANCA密切相关的，主要累及中小血管的原发性坏死性血管炎，以寡或无免疫复合物沉积为突出特点。ANCA由澳大利亚的Davies等人首次在坏死性肾小球肾炎患者体内发现，1985年van der Woude等报道其在AAV诊治中的应用价值。澳大利亚学者在AAV的临床研究领域非常活跃，例如为PEXIVAS研究提供了104例入组患者。

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治疗重症AAV时：血浆置换不改变预后，减量或标准剂量激素疗法无显著差异

PEXIVAS·试验在16个国家招募了704名患者，中位随访时间为2.9年。采用2*2双因子设计，随机分组分别进行血浆置换或不进行血浆置换；同时随机分组接受标准剂量糖皮质激素或减量糖皮质激素进行治疗。所有参与者在试验前三天静脉冲击注射甲基泼尼松龙（累计1-3g），随后开始口服糖皮质激素（根据标准体重，起始剂量每天50mg、60mg或75mg），在第1-2周后逐渐减量，减量组的减量速度快于标准剂量组。两组患者均在22周后持续3-周每日口服5mg糖皮质激素。患者在分组后14天内接受7次血浆置换，或不接受血浆置换（对照组），同时随机接受标准剂量或减量口服糖皮质激素疗法。随访7年，主要终点为死亡和终末期肾病（ESKD）。

结果显示，血浆置换组352名患者中，100人死亡及发生ESKD事件，对照组352名患者中，109人死亡及发生ESKD事件，不存在显著差异。减量组及标准剂量组的疗效也没有显著差异：减量组330名患者中92人出现死亡或ESKD，而标准剂量组83例。

PEXIVAS试验最终结论认为，对于严重AAV患者：

1.血浆置换不能降低死亡及发展为ESKD的风险；

2.减量或标准剂量口服激素疗法的效果无显著差异。

图1 PEXIVAS实验实施过程和结局

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Meta研究同样提示血浆置换不能改变AAV的长期预后

针对血浆置换在AAV中的治疗效果，在PEXIVAS研究结果公布后，多项Meta研究开展了相关分析，不同研究的结果均显示：对于AAV患者而言，血浆置换与AAV预后指标（如死亡风险、临床缓解、肾脏衰竭和复发情况等）无关，虽然MEPEX研究结果支持血浆置换在出现RPGN的AAV患者中改善肾脏预后的作用优于甲泼尼龙冲击治疗，但是Meta分析的结果不支持血浆置换作为AAV的临床常规治疗措施。

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TMP/SMX治疗能高效预防AAV患者的严重感染

AAV包括肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。2021年美国风湿病学会（ACR）/血管炎基金会制定了AAV管理指南，针对GPA/MPA和EGPA分别提出了不同的建议，但是在AAV严重活动期均建议使用激素联合环磷酰胺或利妥昔单抗诱导缓解治疗，伴随的感染风险也相应升高。

为探讨甲氧苄啶/磺胺甲恶唑（TMP/SMX）在AAV中的保护作用，一项日本研究招募了270位患者，中间失访20人，在1个月的初始常规治疗后有40、167位患者分别接受了常规剂量或减量TMP/SMX治疗，43位患者未接受TMP/SMX治疗，结果显示TMP/SMX治疗能高效预防AAV患者的严重感染，尽管副作用的发生率较高。李菁教授指出，这一结论还需要更多的研究来确认最优剂量，以减少其对肾功能的影响。

图2 TMP/SMX在AAV中的保护作用试验结果

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糖皮质激素仍是治疗活动性LVV的锚固药

2018年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）邀请中国、日本和印度研究者，对大血管血管炎（LVV）的治疗建议进行了更新，制定了三项总体原则和十项建议。指南建议可疑的LVV诊断应通过影像学或组织学来证实。对于活动性巨细胞动脉炎（GCA）或大动脉炎（TAK），应立即开始大剂量糖皮质激素治疗（相当于每天40-60mg强的松）以诱导缓解。建议对某些GCA患者（包括难治性或复发性疾病，糖皮质激素相关不良事件或并发症的风险增加）使用托珠单抗进行辅助治疗，甲氨蝶呤可以用作替代品。在所有TAK患者中，应将免疫抑制剂与糖皮质激素联合使用，生物制剂可用于难治性或复发性患者。除非另有原因，否则不再建议常规使用抗血小板或抗凝治疗LVV。

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托珠单抗治疗难治性TAK，抑制复发趋势

日本学者发表的一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验（TAKT），研究了托珠单抗治疗难治性TAK的疗效和安全性，对12周内复发的TAK患者通过口服糖皮质激素治疗诱导缓解，再以1:1的比例随机分配至每周一次皮下注射的托珠单抗治疗组和安慰剂治疗组，口服糖皮质激素从第4周开始每周减少10％，主要评价终点是TAK复发的时间。

研究结果发现托珠单抗组的TAK复发时间比安慰剂组长。在安全性方面，一名托珠单抗治疗和两名安慰剂治疗的患者报告了严重不良事件，没有发生严重的感染事件和死亡事件。TAKT研究延长观察了96周时发现，托珠单抗帮助46%患者减少了糖皮质激素的用量，68%患者影像学检查稳定，也改善了患者的整体健康情况（SF-36）。

图3 托珠单抗治疗改善了TAK患者的SF-36评分

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青少年型TAK vs 成年型TAK

印度一项纳入602例区别了青少年发病（16岁之前发病）和成年发病的TAK患者的随访发现，青少年型TAK更倾向于表现为横膈以下的动脉受累、系统炎症、较易达到缓解，而主动脉弓病变在成年型TAK更为常见。在开始免疫抑制治疗前症状持续的时间越长，就会导致病变范围更广泛、更严重，提示在未经治疗的患者中，疾病是持续活动的。

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高CRP和低龄是TAK影像学进展的危险因素

韩国学者一项探讨TAK影像学进展相关因素的研究发现，高CRP和年龄较小是影像学进展的危险因素，而且该类患者风容易出现疾病的进展、需要强有力的免疫抑制疗法。

图4 TAK影像学进展影响因素研究

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TAK动脉损伤部位不同，特点也不同

印度和北美的研究者联手，基于TAK患者的血管影像学表现发展出一套分类系统，招募了来自印度（n=581）和北美（n=225）的806名TAK患者。在印度患者队列中应用主成分分析确定了三个动脉损伤的模式，并在北美患者队列中复制了该分类，即腹部动脉亚群、主动脉弓亚群和局灶性动脉病变亚群。第一组患者中腹主动脉、肾动脉和肠系膜动脉病变明显较多（P＜0.01）。第二组患者的颈动脉和锁骨下动脉双侧病变明显增多（P＜0.01）。与第一组和第二组相比，第三组患者的动脉病变呈不对称分布，受累区域较少（P＜0.01）。

不同的血管影像学分型，与特定的临床表现和预后相关。这个基于血管造影的TAK分类还需要更多的队列研究来进行验证。

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IL-6和TNF-α与TAK疾病活动和长期预后有关

北京协和医院曾小峰教授和田新平教授团队在428例TAK患者队列的长期随访中，结合血管超声及CTA影像检查结果判断疾病活动性，发现除血沉和CRP外，血清白介素-6和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平与TAK疾病活动性及长期预后相关，建议在随访时应常规监测。

图5 长期随访结果显示炎症指标、IL-6、TNF-α与TAK活动性相关

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TAK患者发生心血管事件的危险因素有哪些？

韩国一项有关TAK患者心血管事件相关的疾病特异性因素研究，通过纳入符合ACR 1990年TAK分类标准并在2006年至2019年期间随访的207名TAK患者，对传统心血管危险因素和TAK疾病特异性因素以及随访期间的心血管事件进行了回顾性评估，其中心血管事件的发生率为41/1383.9人年。Cox回归分析发现，与未发生心血管事件的患者相比，发生心血管事件的患者除年龄更大，高血压、糖尿病患病率更高，高密度脂蛋白胆固醇较低等传统心血管危险因素外，更多见于Hata Numano分型V型（广泛型）TAK患者，而使用甲氨蝶呤可能与心血管事件风险降低有关。

总结：

2021年，新冠肺炎疫情对全球各个学科的发展均带来了挑战，风湿免疫领域的专家们迎难而上，在系统性血管炎的临床研究领域取得了重要的突破和进展，我们期待未来的系统性血管炎研究可以更上一层楼！

专家简介

李菁 副教授

• 北京协和医院风湿免疫内科，副主任医师、副教授、硕士研究生导师
• 中国医师协会风湿免疫科医师分会青年委员，血管炎学组委员、秘书
• 海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫学专家委员会血管炎学组委员、秘书
• 课题：主持国家自然科学基金、参与科技部“十三五”项目等多项课题
• 文章：中国核心期刊和SCI杂志发表30余篇文章，作为第一作者和通讯作者发表SCI文章15篇
• 编委：《中华临床免疫和变态反应杂志》，并为多家国内核心、国外SCI期刊审稿
• 研究方向：系统性血管炎，类风湿关节炎

本文来源：医学界风湿免疫频道