“高效低毒”，免疫联合治疗方案突破肝癌一线治疗瓶颈 | 2021 ASCO
过去，越来越多的靶向药物和免疫药的出现使晚期肝癌患者有了更多治疗的选择，带来了生存率的提高。而后，靶向联合免疫治疗方案使肝癌治疗得到了新的突破，包括阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A”方案）、仑伐替尼联合帕博利珠单抗（“可乐”组合）使肝癌治疗有效率高于单药治疗的好几倍，这也使得靶向联合免疫治疗成为了肝癌治疗领域的研究新方向。
在2021 ASCO大会的摘要中，多项联合治疗晚期肝癌的研究公布了具体的结果，那么，对于晚期肝癌患者来说，还能够选择哪些靶向联合免疫的治疗方案呢？哪种方案是最优选呢？
卡瑞利珠单抗目前已获批肝癌适应症，也成为了许多肝癌患者选择的PD-1单抗，卡瑞利珠单抗与阿帕替尼的联合方案也颇受期待。
此前，解放军总医院第五医学中心徐建明教授团队开展了一项开放标签的 II 期 RESCUE 研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于晚期肝癌一线治疗和二线治疗的疗效和安全性。2018年3月13日至2019年1月3日期间，RESCUE研究共纳入190例符合条件患者并接受卡瑞利珠单抗+阿帕替尼联合治疗，其中分别有70例、120例患者纳入一线治疗和二线治疗队列。
2020 ESMO大会上，RESCUE研究惊艳亮相，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的组合对于晚期肝癌患者展现出较高的客观缓解率、疾病控制率和持久反应率，一线治疗和二线治疗队列中，IRC评估的客观缓解率（ORR）分别为34.3%（24/70）和22.5%（27/120）。由IRC评估的疾病控制率（DCR）分别为77.1%和75.8%[1]。另外，其安全性可控。
而在此次ASCO大会上，RESCUE 研究再次更新了生存数据。研究结果显示，一线治疗队列的患者中位生存期（OS）为 20.1个月（95% CI，14.9-NR），2年OS 率为 43.3%（95% CI，31.3-54.7）。而二线治疗队列的患者中位 OS 为 21.8 个月（95% CI，17.3-26.8），2 年 OS 率为 44.6%（95% CI，35.5-53.3）。
图片来源：摄图网
通过长时间的随访，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的方案在一线治疗与二线治疗中均展现了晚期肝癌患者不错的生存获益。综合过往的数据和最新公布的生存数据来看，整体疗效和安全性表现不错，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼将会成为值得期待的一种新方案。
安罗替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，目前已经获批用于非小细胞肺癌、小细胞肺癌和软组织肉瘤的标准治疗，而抗血管生成药联合PD-1单抗一线治疗晚期肝细胞癌患者初显成效，安罗替尼和特瑞普利单抗的联合方案也在此背景下应运而生。
ALTER-H003 是一项单臂、多中心、Ⅱ期临床研究。研究主要纳入年龄为18-75岁未经系统治疗的不可切除肝细胞癌患者。研究主要终点为客观缓解率（ORR），次要的研究终点为无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）以及安全性。
研究结果显示，截至2021年1月21日，18例患者入组，14例可评估的患者的ORR和DCR分别为21.4%和92.9%，1例达CR，中位DOR未达到。14/18的患者出现不良反应事件（TRAE），其中7例出现3级TRAE，10例免疫相关TRAE（irTRAE），几乎未观察到3级以上irTRAE，无4级以上irTRAE。
图片来源：摄图网
通过II期的这项研究可以看出，特瑞普利单抗联合安罗替尼的一线治疗表现出了一定的效果和安全性，期待后续的研究也能给晚期肝癌患者带来更多的希望。
除了靶向联合免疫的方案，三联方案也成为了研究的新方向。
肝动脉灌注化疗（HAIC）通过肝动脉插管将药物（主要是化疗药物）直接输送到肿瘤供血动脉，HAIC使肿瘤持续的受高浓度化疗药物的影响，从而最大程度的杀伤肿瘤细胞，使晚期肝癌患者达到更优的疗效。因而，HAIC治疗被越来越多的应用于联合治疗方案中，特瑞普利单抗+仑伐替尼+HAIC三者联合的LTHAIC研究便展示出不错的疗效。
LTHAIC 研究是一项单臂 II 期研究，纳入36名未接受过治疗、肝功能Child-Pugh A 级的晚期肝细胞癌患者接受仑伐替尼、特瑞普利单抗、HAIC的治疗，研究主要终点为6个月无进展生存期（PFS），次要终点为中位PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）以及安全性。
研究结果显示，通过仑伐替尼+特瑞普利单抗+HAIC治疗的晚期肝细胞癌患者6个月PFS率为80.6%，中位随访11.2个月后的中位无进展生存期为10.5个月（ 95% CI, 6.21-14.79），中位生存期暂未达到。ORR为63.9% (95% CI, 40.9-70.3）。此外，其中8位患者通过该方案降期治疗，达到了肿瘤可切除的程度。
在安全性方面，所有的不良反应事件均可控，并且未出现治疗相关的死亡事件，总体安全性较佳。
图片来源：摄图网
通过三联的方案可以降期并使肿瘤可以切除以达到根治性的治疗效果，这无疑是众多晚期肝癌患者期望达到的治疗效果。
除了上述的几项研究外，还有多项联合治疗的研究正在进行中，如安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗晚期肝细胞癌等，还将会有更多新颖的治疗方式可供不同条件的晚期肝癌患者选择。
肝癌患者要长期生存，联合治疗是必然之路。或许在未来，肝癌的诊疗格局将不断扩大至免疫联合化疗、手术、介入、消融等多种治疗方式。越来越多的联合治疗的方案将为肝癌患者打开生存与治愈之路！
责任编辑：觅健科普君
封面图片来源：摄图网
参考来源：
[1]Xu J, Shen J, Gu S,et. Camrelizumab in combination with apatinib in patients with advanced hepatocellular carcinoma (RESCUE): a non-randomized, open-label, phase 2 trial. Clin Cancer Res. 2020 Oct 21:clincanres.2571.2020. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-2571. Epub ahead of print. PMID: 33087333
[2] 2021 ASCO