综述 | 微生物组在人类发展中的作用
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导 读
微生物在人体中是如何演化的？早期的胚胎发育是无菌的吗？新生儿缺乏维生素k，是否需要进行临床干预？ 现代社会越来越多的肥胖症是否和母乳喂养的减少有关？剖腹产，人工喂养等等现代干预措施对婴儿发育的影响利与弊？我们对人体微生物组的了解有多少？到底什么才算是健康的微生物组？作者层层递进，根据研究现状做了详细阐述，并引发思考。
论文ID
原名：Role of the microbiome in human development
译名：微生物组在人类发展中的作用
期刊：BMJ-British Medical Journal
IF：23.562
发表时间：2019
通讯作者：Maria Gloria Dominguez-Bello
作者单位：新泽西州立大学罗格斯生物化学与微生物学系
综述内容
微生物群的演化
细菌大约出现在38亿年以前，包括人类在内的真核生物系则出现在地球大气氧化后22-24亿年以前。动物共生体（动物宿主及其相关的微生物群，如细菌、古生菌、真菌、原生生物、蠕虫和病毒等）跨越了系统进化树。肠道菌群和灵长类动物系统进化树的一致性表明了宿主-微生物群共同进化，并暗示了微生物在物种内跨代传播。通过与宿主的共同进化，微生物组在我们的祖先谱系中形成了表型。微生物群占据着我们身体和外部的交界面，并且透过这个界面与环境进行互动。微生物群既是独立个体，同时也是我们生物学的一部分,但是由快速进化的实体组成，这些实体在生理、生态和进化时间尺度上以影响我们表型的方式对外部干扰作出迅速反应。
图一 共生功能体演化及通过人类世代的垂直传播
进化的思考对于理解微生物-宿主之间的相互作用、扰动不安以及健康后果的本质至关重要，我们最终需要了解和利用这些因素来预防和治疗“现代”疾病。
发育和微生物群:从受精到出生
哺乳动物的受精发生在子宫中，在这个免疫保护器官中虽没有定植，但不是始终无菌，一些细菌可能会在受精过程中随精子进入，并在受精、着床或早期胚胎发育时到达卵子，但不可能建立群落，因此胎儿无菌发育的概念仍然存在，但对游离核酸经胎盘转运的机制和功能知之甚少。母体微生物群可通过母体因素或介导胎儿表观遗传程序的饮食、压力或神经内分泌暴露等对胎儿产生间接影响。分娩和出生象征着和复杂微生物群的第一次重要接触，同时也是哺乳动物代际微生物群转移的原始机制。我们从我们的母亲、祖母以及更前的母系线上继承了原始微生物群，随着微生物垂直传播的延伸可以追溯到更早的祖先。
（框注1）共生功能体演化的亮点
但原始接种物是否包含了大多数将由孩子培育的微生物？哪些母系菌株定植于婴儿身体的哪些部位？并且各有什么功能？父系及兄弟姐妹对婴儿微生物多样性的有哪些贡献？以及现代实践在多大程度上减少了代际传播？目前仍然不完全清楚。
微生物群的生后发育
顾名思义，胎盘类哺乳动物在胎盘中发育，通过母体阴道出生，在发育初期喝母乳，并快速成长。母乳含有复杂生物配方，营养、免疫、激素、益生元以及婴儿难消化的母乳聚糖（HMOs)等影响婴儿菌群的组成，进而影响其日后对免疫疾病的易感性，生后发育过程中维生素的合成。新生儿在严格哺乳期间大脑感觉和运动能力的发展程度是显著的。微生物群从出生开始的发展轨迹是动态变化的。环境变量也可能影响微生物群，如兄弟姐妹的数量和性别；还有证据表明，母乳喂养时间越长，超重风险越低。在严格的哺乳期结束后，牙齿开始发育，婴儿的胃肠道系统已经成熟，肠道生态系统中微生物所产生的代谢产物开始趋同，出现功能冗余。功能冗余是公认的人类成年人的微生物群特征，导致了高度的个体间变异，重要的是，增加了生态系统的弹性。而我们正在消耗我们祖先的微生物群多样性及其功能，导致冗余度降低，从而对控制复杂代谢相互作用的恢复力产生不利影响。
微生物群的现代干扰物和现代疾病
与传统社会相比，工业城市社会极大地改变了人类的生活方式，世界正日益城市化。城市化带来的变化是复杂的，对微生物群的影响也是众所周知的。在现代社会中，疾病风险的增加和微生物群之间存在联系。肥胖风险与剖腹产和早期抗生素暴露有关。早期生命的微生物群功能可能是了解城市社会慢性免疫疾病病因和预防潜力所在的关键。在肠道中，微生物群多样性的降低与抗病原能力的降低是一致的。产前、围产期和产后抗生素、剖腹产、配方奶粉喂养、降低母之间的肌肤相亲及口腔与乳房接触、新生儿的广泛沐浴和其他医院干预措施，以及与自然环境隔离的建成环境等等均会影响婴儿体内微生物群的定植，并产生效应累积。目前正在进行世代研究的临床试验机构展示了在婴儿中进行的有干预和无干预的纵向临床试验，如表1所示：
表1 婴儿微生物组发育与修复的临床研究
对早产婴儿的干预措施包含很多要点，然而，这些干预措施的成本被低估，从而导致过度使用和滥用。只有扎实可靠的对健康有益的科学论证，才能为实践成为规范的临床实践铺平道路。
人工合成母乳
对人类母乳的益生菌及其功能进行研究，可以设计出尊重儿童发育生物学，并可促进婴儿肠道健康的益生元婴儿食品，尽管坦率地讲，要生产出一种生物学上合适的人造母乳需要数年时间，其中包括聚糖(HMOs)、激素、细胞和抗体的昼夜变化和发育水平。我们离这个目标还很遥远，但最初的努力已经开始，已有丹麦生物技术公司Glycom在婴儿食品中添加了N-乙酰- d神经氨酸，当然，母乳的成分远远不止这些，它还含有多糖(HMOs)、激素和抗体。最近，一种植物乳杆菌和低聚果糖的共生口服制剂降低了印度农村的新生儿败血症。了解哺乳动物婴儿期母乳聚糖、免疫系统和肠道细菌在的共同进化，对改善人类婴儿期的健康至关重要，并为调节肠道微生物群提供一个翻译模型。
根源修复传代微生物群
冷冻健康粪便并将其用在抗生素治疗后恢复的想法尚未实施，但在生态学上似乎是可行的。婴幼儿和成人都可以恢复其病前的微生物群，特别是妇女，她们在人类微生物群代际传递方面发挥着特别重要的作用。以自我移植为目的，使家庭定期储存成长中的婴儿微生物群，这需要由相关公司提供服务，尚不清楚FDA等监管机构会会有什么要求。
什么是健康的微生物组？
个体在其微生物群的分类内容上有很大的差异，甚至随着时间的推移，同一个人的表现也可能与他们先前的表现大相径庭。功能冗余使得健康微生物组的特征极其复杂，因为不同的分类特征可能导致具有相似行为的生态系统。同样不清楚的是，在人群中“正常”是否意味着健康，因为健康的最佳状态可能取决于人群和个体水平的背景。我们迫切需要进行前瞻性研究，评估健康人群中微生物组的成熟情况，就像我们将儿童身高和体重的成熟情况正常化，然后将其与疾病状态进行比较一样——本质上是正在发育的微生物组的生长曲线。就像这些物理指标一样，有正常发育的认知可以提前发现异常。
未来展望
随着集体微生物组和宿主功能在健康和疾病中得到更好的表征，以及随着我们评估相关性和因果关系，人类全息图正逐渐得到理解。在规范样品制备和分析程序，以及提高不断增长数据体可用性上的工作越来越多。这些技术努力以及强有力的临床研究将改善全球人类微生物群落变异的特征，冗余的功能、发展轨迹、生活方式的影响、移民、疾病生物标志物，所有这些都将为理解从健康到疾病的发展过程及有效地发现新的预防措施和治疗方法奠定基础。
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