陈刚大夫讲糖：（口服）降糖药物的联合使用
（这篇文章，感觉不是对普通病友的科普，而是给年轻医生带来的思考。）我曾不止一次的为基层医生培训口服降糖药物的使用。来到北京瑞京糖尿病医院后，感受到很多病友的求知层次是很高的，就在一次“糖尿病大讲堂”上为患者分享了一些个人的用药经验。会后，有病友建议我多做些培训医生的事。师者，所以传道受业解惑也。我岂敢妄自为师，但我从事糖尿病科普近20年，一直在激励自己能最大程度的去帮助别人，今天就在这里和大家谈一谈口服降糖药物联合使用的那些事儿。ADA/EASD立场声明-强调联合治疗（2012年）
从上面这个由美国和欧洲的共同声明中，我们可以看出，当糖尿病一经诊断，即可启用生活方式和二甲双胍治疗，3个月后糖化血红蛋白仍然不能达标，就要启用药物联合了。那么为什么要重视药物的联合使用呢？1、2型糖尿病的发病机制复杂，目前还没有任何一种药物能够兼顾多种发病机制；2、目前的所有口服降糖药，单药使用的降糖力度是有限的，降低糖化血红蛋白的力度均在0.5--2.0%之间；3、当基础糖化血红蛋白超过8.5--9.0%时，单用任何一种药物都很难使血糖达标，这使得药物联合治疗“顺理成章”。4、中国2013版指南也详细指出了用药的路径，为我们提供了依据：
中国2型糖尿病防治指南药物治疗路径5、看看美国怎么说？最新版2017年《美国ADA糖尿病指南》关于“2型糖尿病血糖控制的药物治疗建议”中，这样描述：如果最大耐受剂量的非胰岛素单药治疗在3个月不能达到或维持A1C目标，加用第二种药物（磺脲类、噻唑烷二酮、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂、SGLT2抑制剂）、GLP-1受体激动剂或基础胰岛素。A级（这可是最高级别的证据哦）--------这可是最新的哦。
在药物的联合使用中，有众多的“联合方案”，那我们在处方决策的时候，会思考那些内容呢？
比较经典的认识是这样的：1、二甲双胍是药物联合治疗的基础，除非不耐受或有禁忌；2、联合治疗首选胰岛素促泌剂或a-糖苷酶抑制剂，这是中国指南的建议。而2017年ADA指南则将噻唑烷二酮类、SGLT-2抑制剂、DPP-4抑制剂，都依次排序在胰岛素促泌剂之后，GLP-1受体激动剂和基础胰岛素也成为单药控制不佳时的选择之一。并强调指出，二甲双胍联合磺脲类仍是经典用药方案；3、在中国指南中，两种降糖药物治疗而血糖不达标，即可起始基础胰岛素或每日1-2次预混胰岛素，或采用三种口服降糖药；4、同类药物之间的不同品种不能联合使用；5、磺脲类一般不与格列奈类联合；6、胰岛素可以和各类药物联合，但当使用预混胰岛素或采用胰岛素多次注射治疗时，则应停用胰岛素促泌剂。近年来的糖尿病指南，更加彰显治疗的个体化，“模板”式的推荐逐渐模糊，以此而推演出众多的药物选择次序，比如：1、肥胖者宜选用不增加体重、不刺激或轻刺激胰岛素分泌的药物，如：二甲双胍、噻唑烷二酮类、a糖苷酶抑制剂、SGLT-2抑制剂、DPP-4抑制剂、GLP-1类似物或受体激动剂；非肥胖者可以先选用胰岛素促分泌剂，但是二甲双胍仍是非肥胖糖人的首选（指南）；2、胰岛素抵抗明显的，选择二甲双胍、噻唑烷二酮、DPP-4抑制剂、GLP-1类似物或受体激动剂、格列美脲（第三代磺脲类有胰外作用）；3、胰岛功能低下：磺脲类与格列奈类促泌剂、胰岛素及类似物、DPP-4抑制剂、GLP-1类似物或受体激动剂；4、胰岛功能很低下的2型或1型：胰岛素及类似物、DPP-4抑制剂、GLP-1类似物或受体激动剂；5、a-糖苷酶抑制剂和SGLT-2抑制剂与糖尿病的发病机理关系很小，可以在没有禁忌的情况下使用（SGLT-2抑制剂国内尚没有使用经验）
6、根据患者血糖谱，选择降低基础血糖的药物与降低餐后血糖药物的联合；作用方式类别代表药物主要控制HbA1cFBGPBG增加胰岛素分泌磺脲类格列苯脲++++1.5-2.0格列奈类瑞格列奈++++1.5-2.0那格列奈+++0.5-1.0减轻胰岛素抵抗双胍类二甲双胍++++1.0-2.0TZD类罗格列酮++1.0-1.5延缓葡萄糖吸收AGI类阿卡波糖+++0.5-1.0肠促胰素类DPP-4抑制剂西格列汀+++0.87、根据药物的副作用和患者的具体情况进行选择的。比如二甲双胍和糖苷酶抑制剂的胃肠反应会增加，胰岛素和噻唑烷二酮类合用要评估水钠储溜对心功能的影响，再如老年人，低血糖风险高，要尽量选择低血糖风险大的强磺脲类类，要规避骨质疏松与骨折等问题，要优先规避或选择心血管风险与获益不同的药物（恩格列净或利拉鲁肽可减少心血管和全因死亡率）。安全性和耐受性磺脲类 促泌剂诺和龙二甲双胍a糖苷酶抑制剂TZDs低血糖严重肾功能不全禁用胃肠道副作用体重增加乳酸性酸中毒水肿、心衰风险骨折风险∨∨□∨□□☆□□□□□□∨∨□□□□∨∨□□□□∨□∨□∨∨∨ --------单一治疗多见□---------单一治疗罕见或不发生☆ --------单一治疗极少见8、复方制剂以及新剂型（如一周一次的长效药物）的出现可以减少患者的服药数量和次数，提高服药依从性。9、在联合药物治疗的同时，还必须要看到2个问题，一是虽然在近年来美国有大量新型降糖药应用，但2型糖尿病患者血糖控制及严重低血糖发生率并未改善；二是新型药物的价格较高，“效价比”也是选择药物时必须考虑的因素。总之，糖尿病的药物治疗存在很大的个体差异性，不同的病人在药物选择上可能会有很大差异，这就需要医患双方多多沟通，当医生对患者的信息掌握到足够充分的时候，推荐使用的处方用药才会更加优化。当然，不同的医生由于个人经验和阅历的不同，在处方用药上也会存在一定差异。