中国临床肿瘤学会《卵巢癌诊疗指南（2021年版）》 更新要点

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2021,37(7)：720-723

DOI：10.19538/j.fk2021070109

【引用本文】李宁，吴令英.中国临床肿瘤学会《卵巢癌诊疗指南（2021年版）》更新要点［J］.中国实用妇科与产科杂志，2021,37(7)：720-723.

作者：李宁，吴令英

作者单位：国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院妇科，北京 100021

通讯作者：吴令英，电子信箱：[e-mail]

编者按

中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）妇科肿瘤专家委员会自2019年起出版卵巢上皮癌诊治指南，并根据最新研究进展对指南每年及时进行更新。为指导读者吸纳更新精髓，《中国实用妇科与产科杂志》编委会特邀请国内专家对指南更新要点进行梳理。本期首篇推出CSCO《卵巢癌诊疗指南（2021年版）》更新要点，以飨读者。本文仅针对2021年卵巢癌诊疗指南重要的更新之处进行详细介绍，如需了解CSCO卵巢癌诊疗指南全文，请登录CSCO官网注册后即可下载全部指南内容。具体网址：http：//www.csco.org.cn。

卵巢癌是妇科三大常见的恶性肿瘤之一，病死率居首位。近年来，卵巢癌诊治方面的临床研究取得了丰硕的成果，对临床治疗产生了较大的影响。因此，中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）妇科肿瘤专家委员会在2019年推出了首版卵巢上皮癌诊治指南（以下简称为卵巢癌指南），为我国广大从事妇科肿瘤专业的医生在临床诊疗卵巢癌的过程中提供有价值的参考。本指南的制定原则秉承CSCO系列恶性肿瘤指南的统一要求，即：基于循证医学证据，兼顾诊疗产品的可及性，吸收精准医学新进展。同时考虑到我国幅员辽阔，地区经济和学术发展不平衡，指南推荐的诊治方法需要兼顾地区发展差异、药物和诊疗手段的可及性以及肿瘤治疗的社会价值3个方面，因此会更贴近我国的临床实际。随着更多大型Ⅲ期随机对照临床研究结果的发布，CSCO卵巢癌指南在2020年进行了相应的更新，本次更新是在2020年版基础上的再次更新，以体现CSCO指南的时效性。指南以口袋书的形式呈现给广大医务工作者，便于在临床诊治过程中随时参考。

CSCO卵巢癌指南从卵巢癌的诊断与鉴别诊断开始，对如何选择合适的检查方法、确诊过程的注意事项以及手术范围、术中的注意事项等，都提出了细致、全面的建议，涵盖了确诊后如何根据病理结果确定辅助治疗方案以及如何定期监测、复发后如何治疗等卵巢癌全程管理的每一个环节。本文仅针对2021年卵巢癌诊疗指南重要的更新之处进行详细介绍，如需了解CSCO卵巢癌诊疗指南全文，请登录CSCO官网注册后即可下载全部指南内容，具体网址：http：//www.csco.org.cn。

1  晚期卵巢癌一线化疗后的维持治疗

根据SOLO1和PRIMA研究的结果，对于BRCA1/2突变的Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌，在肿瘤细胞减灭术后化疗±贝伐珠单抗、且化疗后达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者而言，有必要接受腺苷酸二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂（尼拉帕利或奥拉帕利）的维持治疗［1-3］。其中，对于术后化疗未联合贝伐珠单抗且化疗后经评估达到CR者，预后较好，考虑到PARP抑制剂在这部分人群尚未纳入医保报销范围，因此，2020年版指南中化疗结束后观察作为Ⅱ级推荐。今年美国妇科肿瘤学会（SGO）年会上公布的SOLO1研究延长随访至5年时间的数据结果表明，中位无进展生存期（PFS）奥拉帕利组为56个月，对照组为13.8个月，HR为0.33（95%CI 0.25～0.43），再一次证实PARP抑制剂作为BRCA1/2突变的晚期卵巢癌一线维持治疗用药的必要性［4］。另外，此次报道的结果中还有一项低复发风险（分期为Ⅲ期、直接行初次肿瘤细胞减灭术无肉眼残存肿瘤者）的亚组分析，结果表明这部分预后已经相当不错的患者将奥拉帕利作为维持治疗，与安慰剂对照组相比，复发的风险仍然明显降低，HR为0.38（95%CI 0.25～0.59），提示这部分患者有必要接受奥拉帕利的维持治疗。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南在今年更新版中删掉了有BRCA1/2突变的Ⅲ/Ⅳ期卵巢癌肿瘤细胞减灭术后化疗期间未联合贝伐珠单抗化疗结束后达到CR者“观察”的选项。我国从今年开始将卵巢癌一线维持治疗用药奥拉帕利也纳入了医保报销范围，治疗费用明显下降，故本次指南更新将晚期携带BRCA1/2突变经减瘤术+化疗后达到CR者“观察”的选项删除。临床医生可根据患者的自身情况如既往化疗中不良反应发生情况、合并用药、经济条件等，以及各地医保政策等因素选择PARP抑制剂的种类。

2  铂敏感复发卵巢癌化疗有效后的维持治疗

铂敏感复发卵巢癌无论是否携带BRCA1/2突变，在化疗后达到CR或PR的患者后续可以PARP抑制剂维持治疗［5-7］。在我国奥拉帕利和尼拉帕利均已有相关适应证获批。我国自主研发的PARP抑制剂氟唑帕利在一系列研究中显示出良好的应用前景。2021年SGO大会上“氟唑帕利用于铂敏感复发卵巢癌维持治疗的Ⅲ期安慰剂随机对照研究”被选为late breaking大会发言，公布了最新的研究结果［8］。252例铂敏感复发经含铂联合化疗获得CR或PR的患者以2∶1的比例随机分为氟唑帕利或安慰剂维持治疗组。截止到2020年7月1日，中位随访8.5个月后的中期分析结果表明，中位PFS在氟唑帕利组和安慰剂组分别为12.9个月和5.5个月（HR 0.25，95%CI 0.17～0.36，P＜0.0001）。有BRCA1/2突变和没有突变的亚组分析表明，氟唑帕利均有利于推迟肿瘤复发，降低复发风险，HR分别为0.14（95%CI 0.07～0.28）和0.46（95%CI 0.29～0.74）。安全性方面结果与上述研究相似，没有发生新的严重不良反应事件。这项研究结果再一次证实PARP抑制剂作为铂敏感复发卵巢癌化疗有效后维持治疗用药的价值。随着这一多中心Ⅲ期随机对照研究结果的公布，铂敏感复发化疗有效后的维持治疗用药又增加了一个选择。对于PARP抑制剂治疗有效、但副反应不能耐受的情况，比如乏力或恶心严重而影响服药，可考虑更换另一种PARP抑制剂。新增的PARP抑制剂将为患者带来更多获益的机会。

3  BRCA1/2突变的铂敏感复发卵巢癌的治疗

根据前次化疗结束至本次复发的时间间隔，可将复发卵巢癌划分为铂敏感复发（间隔6个月以上）和铂耐药复发（间隔6个月以内）。对于铂敏感复发患者首先评估是否适合二次减瘤术，手术后或不适合手术者，均推荐含铂的联合方案化疗。随着PARP抑制剂在BRCA1/2突变患者中的作用得到证实，也有多项研究显示PARP抑制剂在铂敏感复发伴BRCA1/2突变的患者中可以替代化疗［9-10］，并获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。这对于既往有较多化疗经历、不能耐受或不愿继续化疗的患者而言，不失为一个治疗选择。2021年Clinical Cancer Research上发表的研究中，对于既往接受过2～4线化疗的BRCA1/2突变的铂敏感复发卵巢癌患者而言，氟唑帕利单药治疗（150mg/次，每天2次）的客观缓解率（ORR）达到69.9%，疾病控制率到94.7%［11］。由独立评审委员会（Independent Review Committee）评价的中位PFS为12个月，说明氟唑帕利对于这部分患者具有较好的疗效。在安全性方面，3级及以上的中性粒细胞减少、贫血及血小板减少的发生率分别为10.6%、32.7%和12.4%，没有3级及以上的恶心、乏力发生。基于此项研究结果，2020年12月国家药品监督管理局（NMPA）批准氟唑帕利用于既往≥2线化疗、有BRCA1/2突变的铂敏感复发卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的治疗。另外一个PAPR抑制剂帕米帕利在2021年5月也获批上市，用于既往≥2线化疗、伴有BRCA1/2突变的复发卵巢癌患者。该药在2020年欧洲肿瘤内科学年会的报道结果表明，对于携带BRCA1/2突变的铂敏感复发卵巢癌，ORR为68.3%（95%CI 57.1～78.1），中位缓解持续时间（DoR）为13.8个月（95%CI 10.97～20.73）。3级及以上的中性粒细胞减少、贫血及血小板减少的发生率分别为23.1%、25.6%和7.7%，有1例患者发生白血病［12］。根据上述研究结果及我国NMPA批准上市的药物，2021年CSCO卵巢癌指南新增氟唑帕利和帕米帕利作为有BRCA1/2突变、既往≥2线化疗的铂敏感复发卵巢癌患者的治疗选择。

4  铂耐药复发卵巢癌的治疗

铂耐药复发卵巢癌缺少有效的治疗措施，其治疗仍是目前临床棘手的问题。近年来随着靶向治疗、免疫治疗的进展，铂耐药复发卵巢癌的用药选择有所增多，主要为非铂单药±贝伐珠单抗，也可根据生物标志物的状态选择针对相应靶点的靶向或者免疫治疗药物。在2021年SGO大会Late breaking上公布的另外一项由笔者牵头的多中心的随机对照研究——APPROVE研究，为铂耐药复发卵巢癌患者增加了用药选择［13］。该研究在铂耐药复发卵巢癌中将多柔比星脂质体（PLD）联合阿帕替尼与单药PLD的疗效和安全性进行了对比。阿帕替尼是一种口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂，选择性结合并抑制血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR-2），发挥抗血管生成的作用。阿帕替尼在我国获批的适应证包括晚期或复发胃癌或肝细胞癌。

APPROVE研究的设计与贝伐珠单抗的AURELIA研究［14］有相似之处，但在入组标准上存有差异。2项研究都以铂耐药复发卵巢癌为研究对象，AURELIA研究排除了前次治疗中进展的难治耐药患者。但临床上这一类患者可选择的治疗方案更少，更需要新的治疗药物，因此APPROVE研究的入组标准纳入了这一部分铂难治耐药的患者。共计152例患者纳入研究，1∶1的比例随机分为PLD单药组（74例）和联合治疗组（78例）。PLD的剂量均为40mg/m2，阿帕替尼为250mg，每天1次，每28 d为1个周期。中位随访18.5个月后，联合治疗组与单药组的中位PFS分别为5.8个月和3.3个月［HR 0.44（95%CI 0.28～0.71），P=0.0005］，ORR分别为43.1%和10.9%（P＜0.0001），疾病控制率分别为84.6%（55/65）和57.8%（37/64）（P=0.0007），联合治疗组显示出更好的疗效。与单药PLD相比，联合治疗组常见的副反应除了PLD的血液性毒性外，还有抗血管生成药物常见的副反应，包括高血压、手足综合征和蛋白尿，3级及以上的发生率分别为8.1%、4.0%和2.7%。研究结果表明，对于铂难治或耐药复发卵巢癌而言，PLD联合阿帕替尼不失为较好的治疗方案，这为铂耐药复发卵巢癌患者增加了一项治疗用药选择。考虑到阿帕替尼没有卵巢癌的适应证，PLD用药仅在部分城市纳入医保报销范围，两药联合的费用比较高，今年CSCO卵巢癌诊治指南暂将PLD联合阿帕替尼的方案放在Ⅱ级推荐里。本指南证据水平见表1 。CSCO卵巢癌诊疗指南推荐等级见表2。

总之，随着大型临床研究结果的公布，循证医学证据的不断积累，卵巢癌患者的治疗效果将会逐渐改善。作为指南的编写者，CSCO妇科肿瘤专家委员会将尽力及时对指南进行更新，使这些研究成果更快、更好的惠及广大卵巢癌患者，为提高我国卵巢癌的整体诊治水平做出贡献。同时，我们也鼓励患者参加合适的临床研究，既有利于自身疾病的治疗，也有助于推动卵巢癌诊疗持续不断向前发展。

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