观点 | Science：免疫细胞对微生物组的监测

编译：胜寒，编辑：小菌菌、江舜尧。

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导读

免疫系统与生活在身体表面和粘膜屏障上的微生物群落共同进化。虽然这种共生菌群对维持健康的宿主生理机能至关重要，但当体表屏障被打破时，它也会导致病理变化。免疫系统是如何通过微生物群来维持这种体内平衡的，目前还知之甚少。一种被称为黏液相关恒定T(MAIT)细胞的特异性免疫细胞，可以专门识别和响应微生物代谢产物，被认为在微生物防御中具有重要作用，但是它们的功能尚不清楚。

论文ID

原名：Immune cells for microbiota surveillance

译名：免疫细胞对微生物组的监测

期刊：Science

IF：41.037

发表时间：2019.10.26

通讯作者：Julia Oh

作者单位：美国杰克逊基因组医学实验室

主要内容

MAIT细胞的发育依赖于生命早期暴露于特定微生物群落的特定发育窗口，皮肤中独特的MAIT细胞亚群可以促进伤口愈合。传统的T细胞通过主要组织相容性复合体(MHC)分子识别抗原肽。然而，MAIT细胞是非经典的T细胞，因为它们受到非肽抗原的刺激，尤其是许多细菌产生的维生素B2前体衍生物，它们与MR1的MHC样蛋白结合。有些研究表明，MAIT细胞在控制细菌、真菌和病毒感染的免疫中发挥着重要的作用。
有趣的是，在无菌(GF)培养的小鼠中MAIT细胞很少，这表明它们需要一个已有的微生物群来进行发育。Constantinides和Legoux等人提供了大量的证据，证明MAIT细胞的发育与共生微生物衍生物的可获得性密切相关，这使得它们在胸腺中发育并进一步组织特异性扩增。在小鼠中，微生物定植的类型和时间也决定了组织中的MAIT细胞频率。这些发现为人类MAIT细胞频率的高度变化规律提供了进一步的线索，其细胞频率变化幅度可达40倍。
Constantinides等人和Legoux等人的发现强调了微生物在生命早期中定殖的作用，因为他们确定了小鼠出生后MAIT细胞培养的特定发育窗口期(见图)。在人体中,MAIT细胞开始在子宫内发育,所有的新生儿都被一组多样的共生细菌迅速占领。虽然许多种细菌涉及核黄素合成，但激活MAIT细胞的中间代谢物的合成在不同的细菌种类中可能有所不同。Constantinides等人也发现某些细菌，如肠杆菌科，包括Proteus和Klebsiella，在MAIT细胞发育中是最有效的，尽管这种相互作用似乎有局限性。例如,P. mirabilis在新生儿和成体中的定殖可以诱导胸腺中MAIT细胞成熟。然而，目前尚不清楚的是，在人的一生中，微生物群的动态特性是如何促成同样动态的MAIT细胞成熟和扩展的。MAIT细胞的成熟和扩展在儿童早期是逐渐的过程，在成年早期达到顶峰，然后在老年人中下降。因此，在人体中，MAIT细胞在生命的不同阶段的频率和组织定位可能是由早期生命印记和不同细菌在屏障上的存在和扩增决定的。
微生物群调节MAIT细胞的发育和功能
一个关键的遗留问题是MAIT细胞如何对多种微生物群做出反应，同时区分致病性微生物和共生菌。MAIT细胞似乎已经获得了多种功能程序，可以通过整合来自环境的抗原和非抗原信号进调整。它们可以产生与T细胞亚群相关的细胞因子，如TH1和TH17细胞，它们可以产生炎性细胞因子，对感染细菌的细胞具有强大的细胞毒性。Constantinides等人通过证明驻留在皮肤中的MAIT细胞亚群具有创伤愈合或组织修复的转录程序来扩展这种功能多样性，这与其他组织中的MAIT细胞不同。细胞因子在皮肤伤口或损伤处的存在可能触发MAIT细胞诱导其组织修复功能。目前尚不清楚这些转录程序是否是在移植到皮肤后建立的，还是MAIT细胞被预先编程。
在共同受体表达的基础上,MAIT细胞可以表达CD4和CD8或CD4-CD8-。令人奇怪的是，尽管CD4和CD8的表达在MAIT细胞中的生物学作用尚不清楚,,在小鼠皮肤或者其他障碍部位,如肺部和肠道, MAIT细胞几乎完全是CD4-CD8-。人体皮肤也含有CD8+MAIT细胞;因此，CD4-CD8-的MAIT细胞在何种程度上是具有替代功能的独立亚群，以及人皮肤中的CD8+ MAIT细胞是否也参与了伤口修复还尚不清楚。
表皮葡萄球菌等共生皮肤微生物在建立小鼠免疫耐受、调节常驻T淋巴细胞功能和炎症反应、以及对皮肤病原体产生保护性免疫等方面发挥重要作用。它们也可能在促使MAIT细胞促进局部伤口愈合方面发挥作用。然而，值得注意的是，人类皮肤微生物群在个体的一生中无论是时间上还是空间上都是动态的，最初主要是由皮肤微生物的母系遗传驱动，随后由皮肤的生理成熟和特征驱动。像表皮葡萄球菌这样的微生物，在不同的皮肤部位，其数量和遗传多样性可能不同。此外，一些皮肤微生物如痤疮角质层细菌和许多厚壁菌门在体外具有较低的MAIT细胞激活能力或缺乏经典的核黄素合成途径。这种皮肤常驻菌群的丰度或组成的差异是否会相应地影响皮肤中MAIT细胞的激活，并改变它们在皮肤伤口愈合和组织修复中的作用是非常值得一究的。
关于MAIT细胞如何被更好的激活以激发其在不同组织中的作用，仍有许多问题尚不清楚。此外，不同功能状态之间的可塑性程度也值得研究。MAIT细胞的一个重要特征是在发育过程中白细胞介素-18受体(IL-18R)的表达，这使得先天细胞在感染过程中产生的促炎细胞因子IL-18可以刺激MAIT细胞。皮肤MAIT细胞也表达IL-18R，中和IL-18降低了MAIT细胞对表皮葡萄球菌的反应，这表明虽然MAIT细胞的反应是严格的抗原刺激依赖，但IL-18的协同信号也参与到其中。考虑到皮肤和粘膜组织中的MAIT细胞可能经常与微生物抗原接触，问题就变成了，为什么它们不是被长期激活的?答案可能是环境因素和遗传调控，即微生物和细胞因子或其他细菌产物产生的刺激代谢物，直接或通过刺激抗原呈递细胞发挥作用。
Constantinides和Legoux等人的研究表明，微生物群是MAIT细胞胸腺发育、丰度和组织特异性的重要调节因子，这为理解个体生命中巨大的动态变化范围提供了一个框架。这些发现也与MAIT细胞在感染、肿瘤免疫和慢性疾病中的确切作用有关。免疫系统利用微生物群来决定MAIT细胞的数量和质量，进而决定微生物生态系统的监控和稳态，这在某些方面是非常巧妙的。MAIT细胞频率和功能在衰老、某些慢性感染(如艾滋病毒)和其他慢性疾病期间被破坏，操纵微生物群是否能重建这种功能，值得进一步研究。

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