文献解读：PARSIFAL研究--许晨璞 博士（浙江大学附属邵逸夫医院 肿瘤外科）
CDK4/6抑制剂 AI在一线内分泌治疗敏感的转移性乳腺癌中可改善患者PFS，CDK4/6抑制剂 FUL在二线内分泌耐药的转移性乳腺癌中可改善患者PFS及OS。FIRST及FALCON研究提示氟维司群为目前内分泌治疗最优单药。现有国内外指南均推荐CDK4/6抑制剂 FUL或者AI为一线内分泌治疗解救方案。然而CDK4/6抑制剂与何种内分泌治疗药物联合能达最佳疗效尚不清楚。随机、多中心、开放、Ⅱ期的PARSIFAL研究旨在头对头比较哌柏西利联合氟维司群对比哌柏西利联合来曲唑在内分泌敏感的HR HER2-转移性乳腺癌疗效. 以探索CDK4/6抑制剂的最佳药物搭档。
研究设计：研究选择既往在晚期阶段未接受过治疗且内分泌治疗敏感（内分泌治疗结束12个月后复发或从未接受过内分泌治疗）的已绝经或绝经前乳腺癌患者，1:1随机分配接受哌柏西利（口服125 mg/d/3周，休息1周）联合氟维司群 500 mg/d（I.M Days 1，14，29天，然后每28天）或哌柏西利联合来曲唑（口服2.5 mg/d），治疗直至疾病进展或不能耐受的毒性反应。分层因素包括内脏转移以及初诊转移/复发转移。
统计分析：首先进行优效性设计，假设PARSIFAL PFS从22个月提高到31.3个月，HR界值0.7，如果未成立转非劣效设计，非劣效边界HR上限预设是1.21（风险最高不能超过1.21）。使用Cox模型（似然比检验），调整分层因素后比较两组的PFS和OS。
研究终点：主要终点：研究者评估的无进展生存期（PFS）；次要终点：预先设定亚组分析的PFS，总生存期 (OS),客观缓解率 (ORR),临床获益率 (CBR) (RECIST v 1.1)和安全性 (CTCAE v 4.0)；探索性终点：亚组的生物标记物。
患者基线特征：两组患者基线特征均衡，中位年龄62岁，56.6%的患者为ECOG 0分，40.7%为初诊转移性疾病，48%合并内脏转移，47.9%合并≥3个器官转移。
主要终点：
中位随访32个月显示，Palbociclib FUL vs Palbociclib 来曲唑mPFS分别为27.9月vs 32.8月（HR：1.1；95% CI，0.9-1.5；P=0.321）。
预设分层分析：内脏受累及无内脏转移亚组中均无统计学差异 (HR：1.3和HR：0.97，P=0.275)；
在初诊即转移及复发转移性疾病两组中同样无统计学差异（HR：1.1和HR：1.1，P=0.979）。
次要终点：
预设亚组的PFS分析（ITT人群），两组间均无统计学差异。
Palbociclib FUL vs Palbociclib 来曲唑，3年OS率分别为79.4％ vs 77.1％（HR：1；95％CI，0.68-1.48；P=0.986）。
Palbociclib FUL vs Palbociclib 来曲唑，ORR分别为46.5% vs 50.2%，CBR分别是70.8% vs 69.1%。
安全性：
Palbociclib FUL组常见不良事件依次为中性粒细胞减少、无力、腹泻、关节痛、乏力、白细胞减少、脱发、贫血、血小板减少；Palbociclib 来曲唑组常见不良事件依次为中性粒细胞减少、无力、关节痛、贫血、乏力、白细胞减少、脱发、腹泻、血小板减少。3-4级不良事件发生率两组相似，Palbociclib FUL组80.9% (195例); Palbociclib 来曲唑组78.5% (190例)，无治疗相关的死亡报道。
本研究发起的背景在于前期大量的临床试验及临床应用当中的疑惑。
CDK4/6抑制剂 AI的探索中，PALOMA-2研究显示Palbociclib 来曲唑 vs 来曲唑mPFS为24.8月vs 14.5月(HR=0.58, 95%CI :0.46-0.72)；MONARCH-3研究显示abemaciclib 非甾体AI vs非甾体 AI mPFS为28.1月vs 14.7月（HR=0.54, 95%CI :0.41-0.72）；MONALEESA-2研究显示Ribociclib 来曲唑 vs 来曲唑mPFS为25.3月vs 16.0月(HR=0.56, 95%CI :0.43-0.72)。从延缓疾病进展角度，CDK4/6抑制剂 AI可为患者带来获益。
另一方面，CDK4/6抑制剂 氟维司群 (FUL)系列研究, MONALEESA-3研究显示Ribociclib FUL vs FUL mPFS为33.6月 vs 19.2月(HR=0.546, 95%CI :0.415-0.718),中位随访39.4个月，mOS未达到 vs 45.1月(HR=0.700, 95%CI: 0.479~1.021)；MONARCH2研究显示abemaciclib FUL vs FUL mPFS 16.9月 vs 9.3月(HR=0.536,95%CI: 0.445 ~ 0.645), mOS 46.7月 vs 37.3月(HR=0.757, 95%CI: 0.606~0.9 45)，可显著改善内分泌耐药患者预后。综上临床试验，CDK4/6抑制剂 FUL不仅可延缓疾病进展，还可以改善患者生存。
因此国内外权威指南均推荐CDK4/6抑制剂 内分泌治疗（FUL或AI）作为激素受体阳性晚期乳腺癌患者的一线标准治疗方案。
然而AI和FUL到底何者更优？鉴于FIRST及FALCON研究，氟维司群成为指南和共识推荐的最优内分泌单药。由此推测，氟维司群联合CDK4/6抑制剂是否可使患者获益更多？
PARSIFAL试验对该疑惑的解答是不确定, Palbociclib FUL相较于Palbociclib 来曲唑，并没有获得优效性的结果，且非劣效性结果为不确定。因此两组可能疗效接近，但是否疗效一样并不确定。但可以肯定的是，两组用药安全性良好，并未发生意料之外的不良反应。未来针对内分泌敏感的晚期乳腺癌一线内分泌治疗患者，如何选择CDK4/6抑制剂的最优搭档，仍需要更多临床研究深入探索。
尽管PARSIFAL未能提供答案，仍为大家带来很多思考。比如基于SWOG0226研究，未来可否探索氟维司群 AI CDK4/6抑制剂治疗方案的获益？PARSIFAL研究次要终点还包括探索不同biomarkers，对内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗疗效的预测地位，其中ER受体突变的预测作用深受关注；新型口服SERDs内分泌治疗药物，前期研究提示生物活性更佳，是否有可能替代现有CDK4/6抑制剂搭档等。
PARSIFAL研究是全球第一个多中心头对头对比氟维司群联合CDK4/6抑制剂与来曲唑联合CDK4/6抑制剂的研究。本研究未达到CDK4/6抑制剂 氟维司群优效性的研究终点，非劣效性假设研究亦为阴性结果。因此，目前对于内分泌敏感晚期乳腺癌患者，氟维司群与AI类药物均是CDK4/6抑制剂的优选搭档。
赵文和教授：FLIPPER研究为国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究。它在氟维司群基础上联合哌柏西利用于探索HR阳性/HER2阴性内分泌治疗敏感的转移性乳腺癌患者，一线治疗的额外获益（PALOMA-3研究排除的患者）。
两项研究的相同点为：同为II期、首次研究；均针对一线内分泌敏感人群；试验组均为PAL FUL；分层因素一致；未发现新的安全性问题。
两项研究的不同点详见下图：
FLIPPER研究主要研究终点，1年PFS率从72%提高到83.5%，HR=0.55（80%CI 0.36-0.83），P=0.064。因1年PFS率所需随访时间短，可节约时间和样本量，故常用于Ⅰ~Ⅱ期研究终点，以初步评估药物疗效。但由于随访时间有限，在反映临床疗效方面不如PFS。该研究次要终点mPFS由22个月提高至32个月（P=0.002），为CDK4/6抑制剂 FUL 的优效提供了证据。
【问题二】：PARSIFAL研究对目前临床治疗最大的启示在何处？
赵文和教授：PARSIFAL研究虽然数据有限且结果不鲜明，但贵在真实且为临床治疗决策提供新的依据，同时提醒我们医生，临床诊治必须遵循循证医学证据，切不可想当然。在人体，A>B，不一定A C>B C。本研究提示，对于内分泌敏感晚期乳腺癌患者，氟维司群与AI类药物间的优效性尚不明确，因此两者均是CDK4/6抑制剂的优选搭档，具体工作中要根据患者既往治疗史、患者与医生偏好、以及后续治疗策略而定。而根据MONARCH 2等研究，氟维司群联合CDK4/6抑制剂有PFS和OS获益，仍为既往内分泌耐药患者的首选。
浙江大学附属邵逸夫医院肿瘤外科主任
浙江大学附属邵逸夫医院乳腺疾病诊治中心主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国研究型医院学会乳腺专业委员会常委
中国研究型医院学会肿瘤外科专业委员会常委
中国医师协会外科分会乳腺外科医师委员会委员
浙江省抗癌协会理事
浙江省抗癌协会乳腺癌专委会副主委
浙江省医学会肿瘤学分会常委
浙江省中西医结合协会乳腺病专业委员会常委
浙江省微创外科质控中心委员会委员
浙江省医学会医学鉴定专家
浙江省劳动能力鉴定专家委员会医疗专家
门诊时间：周二上午（庆春院区）
主要从事乳腺甲状腺良恶性疾病手术治疗，擅长乳腺癌个体化综合治疗。聚焦于乳腺癌的临床及转化医学研究，发表多篇SCI文章，参与多项国家、省自然科学基金。
门诊时间：周四全天（庆春院区）