动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者低钠血症与脑血管痉挛发生时间关系：一项回顾性观察研究
邓付星 李莉 翻译 刘志勇 校对
背景
低钠血症是动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)后的常见并发症。已往研究已经报道了低钠血症与血管痉挛之间的关系，但目前还不清楚低钠血症是直接导致脑血管痉挛(CVS)的病因，亦或只是一个“副产品”。本研究的目的是探讨aSAH后低钠血症与CVS的关系，并评估这两个事件的时间顺序。
方法
回顾性分析2008年1月至2012年12月收治贝勒·圣卢克医学中心的aSAH患者。收集人口学资料、基线特征、血清钠水平以及血管痉挛的证据，包括经颅多普勒、CT血管造影、MR血管造影和数字减影血管造影检测方法。将患者分为低钠血症组和正常血钠组。比较各组CVS发生率和临床转归。记录最初低钠血症后发生CVS的时间。
结果
纳入164例aSAH患者。低钠血症66例(40.2%)，脑血管痉挛71例(43.2%)。低钠血症组的CVS发生率高于正常血钠组，分别为65.1%和28.5%(P<0.001)。低钠血症比CVS早1.5天，提示有时间优先趋势。
结论
本研究表明低钠血症和CVS之间有显著的相关性，在CVS事件之前就有低钠血症。这一回顾性研究结表明需要进行更大规模的前瞻性研究，旨在阐明血清钠水平和CVS之间的时间关系。
背景
低钠血症是动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)后最常见的代谢紊乱，aSAH患者中的发生率从30%到50%以上不等。这种电解质异常与各种神经异常表现有关，包括精神状态改变、癫痫发作和昏迷，此外，低钠血症还与不良的临床结局、并发症发生率和死亡率有关。
脑血管痉挛(CVS)定义为局限性或弥漫性血管短暂性狭窄，是aSAH常见的临床并发症，通常发生在出血后4-14天，与aSAH并发症发生率和死亡率的显著增加有关。
只能通过影像学方法诊断脑血管痉挛。后者在aSAH后延迟性神经缺血缺陷中的作用仍然是一个未解之谜。各种病理生理机制，如炎症、血管生物力学改变、自身调节不良、微循环血栓栓塞、血管收缩增加和遗传影响被认为与此有关。
以前的研究已经报道了血清钠和CVS之间的关系。最近，Uozumi等人报道了血清钠水平在正常范围低值与症状性脑血管痉挛的发生之间的关系。尽管钠水平和CVS之间的联系之前已经被研究过，但不同报告的结果是不同的。更重要的是，低钠血症是否早于CVS的发生尚未明确。本研究在一组aSAH患者中探索低钠血症和CVS之间的潜在联系；特别关注这两个事件的时序性。此外，我们的目标是确定其潜在的临床意义和对预后的影响。
方法
我们对2008年1月至2012年12月在贝勒·圣卢克医学中心神经科学重症监护室连续收治的aSAH患者进行了回顾性分析。这项研究得到了贝勒医学院机构审查委员会的批准。本研究包括经CT和/或腰椎穿刺诊断为aSAH的患者，排除电子病历不完整的患者和那些没有足够影像方式评估CVS的患者。收集基线人口学资料、病史、aSAH严重程度、基线改良Rankin评分、住院时间(HLOS)、重症监护病房住院时间(ICULOS)、脑积水患病率、临床结局(格拉斯哥预后评分[GOS]和出院倾向)、入院与住院期间血清钠、以及是否存在血管痉挛。
根据格拉斯哥昏迷量表和世界神经外科医生联合会(WFNS)分级系统对入院时aSAH的严重程度进行分级。WFNS≥3级为重度aSAH。临床结果分为良(GOS≥4)和差(GOS≤3)。出院倾向分为有利(家庭或住院康复)和不利(长期急性护理、熟练护士设施、临终关怀、死亡)。
通过数字减影血管造影(DSA)、CT血管造影、磁共振血管造影和/或经颅多普勒(TCD)确诊CVS。TCD诊断CVS定义为平均血流速度大于120 cm/s，Lindegaard比值大于3。为了一致性，任何轻度、中度或重度脑血管痉挛的证据都被认定为阳性，发病当天被认为是脑血管痉挛的第一天。低钠血症定义为CVS前住院期间任何一次血清钠低于135meq/L。脑血管痉挛先于低钠血症的病例被认为是正常血钠组的一部分，另外进行比较分析。
根据目前的治疗指南治疗患者，包括：早期动脉瘤解痉、尼莫地平、维持正常容量状态或诱导性高容量血症(基于个人临床评估)，以及结合所描述的影像学研究定期评估CVS。考虑到不同的临床变量，采用个体化的临床评估来确定正常血容量状态。这包括每日体重、净液体平衡、中心静脉压、体检体征(包括颈静脉扩张、周围水肿、肺裂、胸部X光检查结果)和实验室数据(即电解质、尿比重)。如果需要，等渗晶体是容量治疗的首选试剂。
记录每个患者的血流动力学参数，包括收缩压、舒张压、平均动脉压、心率、呼吸频率和外周毛细血管血氧饱和度。如果出现CVS，从第2天或第3天开始每天进行TCD检查，持续至少1周或更长时间。血清钠水平低于135mEq/L是启动低钠血症纠正治疗的触发因素，治疗包括氯化钠片、高渗液(2%、3%或23.4%生理盐水)和/或氟可的松。升级这些疗法的需要由主治医生根据每个患者的基础自行决定。
对有症状的CVS患者行诱导性高灌注、动脉内血管扩张剂治疗和/或血管成形术。
统计分析
所有数据相应地以参数变量和非参数变量的均值和中间值的形式呈现。使用描述性统计评估受试者的基线特征在不同组之间的分布。患者被分成低钠血症组(定义为血清钠低于135)和正常血钠组(钠135)。配对数据采用卡方和Logistic回归模型检验组间分布的差异。采用Mann Whitney U检验比较非参数数据。当P值小于或等于0.05时，认为有统计学意义。使用SAS大学版软件(SAS Studio，SAS Institute Inc.，NC)进行所有统计分析。
结果
2008年1月至2012年12月，本中心共收治247例aSAH患者，164纳入本研究。83名受试者因以下原因被排除在外：电子病历不完整(n=13)或缺乏足够的影像数据评估CVS(n=70)。平均年龄为56.18±13.54岁，其中128例(78%)为女性。两组在基线特征、既往功能状态或aSAH严重程度方面无统计学差异。71名受试者(43.2%)至少有一种成像方式提示CVS，其中32例通过TCD，11例通过DSA，28例通过多种成像方式识别。CVS的中位发病时间为6天。66例(40.2%)患者在住院期间至少有1次低钠血症(Na<135)，其中51例(30.5%)发生在CVS之前。首发持续低钠血症的中位持续时间为2天(四分位数范围(IQR)2)，住院期间低钠血症的中位总天数为3天(IQR4)。低钠血症首次检测时血钠水平无一例大于等于2 0 0 mg/dL，低钠血症患者的平均血糖为127.21 mg/dL(SD:23.49)，因此不需要对高血糖进行钠校正。
低钠组CVS发生率明显高于正常血钠组，分别为65.1%和28.5%(OR:6.25，95%CI:[2.96-13.19]；P<0.0001)。对于低钠血症组，CVS出现的中位数时间分别为首次低钠血症后1.5天和aSAH后7天。低钠血症组的不良临床结局(GOS<4)明显高于正常血钠组，分别为42.1%和20.6%(OR:2.78，95%CI:[1.33-5.83]；P=0.0057)。低钠组的HLOS明显长于正常组的10.5天，平均住院时间为19天(P<0.0001)。同样，低钠血症组ICULOS也较长，中位住院时间分别为15天和8天(P<0.0001)。低钠血症组的不利出院倾向高于正常血钠组，分别为30.6%和18.0%(P=0.068)。
多因素Logistic回归模型显示低钠血症与CVS显著相关(OR:6.25，95%CI:[2.96-13.19]，P<0.0001)，在控制了性别、种族、入院WFNS、入院格拉斯哥昏迷评分、发生脑积水和既往功能状态后，低钠血症的风险性显著增加。
在进一步的分析中，我们研究了所有的低钠血症病例，77.3%患者低钠血症先于CVS；22.7%的患者CVS先于最初的低钠血症发作，因为这些病例在CVS发生时，血钠都是正常的。在上述样本中，低钠血症组的CVS发生率也显著高于正常血钠组的54.9%和38.05%(OR:1.98，95%CI:[1.01-3.87]；P=0.043)。
讨论
低钠血症是aSAH急性期常见的并发症，据报道约30%～50%的aSAH患者会出现低钠血症。本研究中观察到的低钠血症发生率为40.2%，在既往报道的aSAH后低钠血症的患病率范围内。据报道，大约67%的aSAH患者发生CVS，30%-40%的患者有症状，10%-45%的患者导致缺血性梗死。在我们的队列中，影像学确认的CVS发生率为43.2%，与文献报道的CVS发生率一致。
我们纳入了包括所有在影像学上有CVS证据的患者(轻度、中度和重度)，而不仅仅是有症状的CVS患者。这一决定是基于这样一个前提，即有症状的CVS可能会出现逐渐的、细微的和非特异性的神经恶化症状，如嗜睡和躁动增加，这些症状通常在后来的临床检查中被发现。此外，CVS也可以无临床症状，只有一小部分患者经历急剧恶化。
aSAH后最初24小时幸存的患者中，低钠血症往往发生在第2天到第10天之间，与CVS的周期平行。我们的研究集中在低钠血症和CVS发生之间的时间关系，这在过去并没有得到明确的研究。对于大多数低钠血症受试者(n=51/66)，低钠血症事件发生在CVS发生之前，而且CVS事件发生在低钠血症发作后早期(中位数1.5天后)。从第2天起每日监测是否存在CVS，而从入院起每天测定血清钠水平。以往的研究已证实严重的钠尿和渗透性利尿与脑血管痉挛有密切关系，此外，钠盐、水负平衡和尿量增加也被认为是脑耗盐综合征症状性脑血管痉挛的预测因子，但有关先前血清低钠血症的研究尚未见报道。在脑耗盐综合征中，严重的钠尿和渗透性利尿与脑血管痉挛有很强的关系，而且钠盐、水负平衡和尿量增加也被认为是脑血管痉挛的预测因子。
低钠血症与CVS之间可能的病理生理联系可能是由于低钠血症患者存在低渗透压，可导致脑水肿，影响脑微循环，从而在早期脑损伤的情况下促进CVS的发生发展，这可能是解释低钠血症与CVS之间的可能的病理生理联系的原因之一，因为低钠血症患者血清渗透压低，可导致脑水肿，影响脑微循环，促进早期脑损伤的发生。然而，CVS的发展和进一步的延迟性神经缺血缺损涉及一个复杂的病理生理相互作用，其中可能涉及炎症、微循环和细胞介质，这些仍然知之甚少。
我们在队列中发现15例CVS先于低钠血症事件，我们决定进一步探讨这些病例。在另一项分析中，我们考虑了正常血钠组中的这些病例，目的是避免对我们的研究产生潜在的偏见。在调整这些因素后，我们还发现低钠血症和CVS之间存在统计学联系(P=0.043)。对于CVS先于低钠血症的病例，首次血钠下降发生在首次在影像学上发现CVS后6天(IQR14)。在我们的管理方案中，在整个住院期间监测了血清钠水平，这可以解释在一些病例的晚期发现低钠血症事件的事实。与其他系列一致，我们发现低钠血症与CVS之间有统计学意义的关系(P<0.0001)。在我们的队列中，患有低钠血症的受试者预后不佳的几率明显增加。在有低钠血症的受试者中，42.1%的患者预后较差，而在无低钠血症的患者中，有20.6%的患者预后较差(P=0.0057)。虽然这并不是新发现，但仍有很重要的提示作用。尤其在这种疾病中，低钠血症与aSAH并发症发生率的增加明显相关，与发生脑缺血事件的增加有关。Saramma等人报道了低钠血症与GOS预后差的显著相关性；然而，CVS的发生率或与低钠血症的相关性未见报道。此外，在我们的研究中，低钠血症组的HLOS和ICULOS显著延长(P<0.0001)。这些结果与先前关于低钠血症对住院时间影响的报道一致。
需要进一步的研究来区分低钠血症和CVS是独立的现象还是事实上相关的。本研究受限于其回顾性的、单一的机构设计，以及与此类研究设计相关的所有固有局限。考虑到我们数据的回溯性，仅使用脑血管痉挛的影像学诊断，因为很难提取和解释临床相关性的数据。此外，由于缺乏长期随访，我们没有进一步探讨低钠血症的病因，仅限于根据出院GOS评估临床结果。尽管如此，我们提出了一项有足够数量的受试者的研究，控制了基线特征和其他潜在的混杂变量，如脑积水，探索了低钠血症和CVS之间的时间关系，这是以前没有研究过的。重要的是，在多变量模型中控制了严重程度后，低钠血症和CVS之间存在关联。此项观察性回顾性研究结果可能为进一步的大型前瞻性研究提供初步证据，分析纠正低钠血症是否能改善CVS或CVS的预后，旨在阐明这些症状之间是否存在因果关系。
结论
我们的研究结果显示血清钠与CVS的发生有关，这与以前的文献报道是一致的；然而，我们的研究也证实了低钠血症与CVS之间潜在的时间顺序关系，这在以前没有被报道过。研究表明，低钠血症比CVS早1.5天。此外，低钠血症与住院和ICU住院时间较长有关。我们提出的假设是，低钠血症可能是早期症状，增加了CVS发生几率；然而，这种时间相关性需要通过一项大型前瞻性随机对照试验来进一步验证。