难逃的衰老·细胞篇——衰老的概念以及细胞的衰老
本文字数：2345字
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编者按
每天都有你（或黑科技）鞭长莫及的地方在努力比昨天更“老”……
对细胞而言，衰老是一种决策，而非不得已为之。
从科学家发现细胞寿命有限距今不过半个世纪，衰老的源头还在摸索，抗衰老续命学更才蹒跚起步，但这个“抗”字有点儿意味着我们在认清衰老全貌之前就已对其“怀恨在心”。衰老复杂且看似可怕，但既然没被淘汰就说明其有利有弊，本回从细胞开始聊聊衰老。
衰老是什么？
衰老是……
✨随着实际年龄增加或生命周期的推移，活力丧失、更容易死亡。
✨成熟后随时间的功能、活力的退行性变化，机体应对挑战越来越脆弱，生存能力降低，死亡率作为时间的函数增加。
你倾向于哪种定义？
它们都是几十年前不同生物学家尝试的定义，都禁不起推敲。
对于1：
太平洋红鲑鱼在大洋中生活的一生都没有任何活力丧失的衰老迹象，当回到淡水产卵的时候，产卵完成立即死亡。对这种鲑鱼而言衰老程度不随生命周期加重，也没有从年轻到衰老的过渡期，它们的衰老=死亡。
对于2：
某些组织器官功能尚在发育时，另一些组织器官功能已经下降，如人类胸腺14岁开始萎缩，彼时骨骼正在最大速度增长，因此从机体整体的功能进行定义，很难让人找出确切的衰老开始的时间。
严谨的衰老定义，应该既考虑微观（细胞），也考虑宏观（器官/系统），在生物学名著Biology of Aging（衰老生物学）中，作者R.B.McDonald 认为，随着衰老起因的研究越来越多，衰老的定义或许可以被修正为：
“衰老是由时间推移，以及与环境相互作用而引起的分子、细胞和机体结构与功能的随机改变，衰老增加死亡的可能性。”
无论细胞、组织、器官都适用，无论人或动物都试用，多么严谨啊！
该定义中有3个重要信息，衰老必须具备时间推移和环境作用，衰老的特点是具有随机性。这当中时间拦不住，随机难把控，最有可能被我们意念“操纵”的就是环境。环境指从胚胎发育直至生命终结的所有外部因素，想必你已理解：世界上每个生命的衰老都是独一无二的。
细胞的衰老：程序+随机
细胞是生命最小的结构功能单位，细胞的衰老是组织、器官、机体衰老的基石。让我们从细胞层面开始认识衰老。
细胞的衰老，其实是一种决策，听起来很新鲜吧？因为我们讨厌衰老，所以觉得衰老是不得已为之，衰老是被逼的。但对于每个细胞而言，它们是下了功夫在掂量，最终选择了“我要衰老”这件事。细胞衰老是大多数细胞对特定刺激的最终决定，但不是终点。
希望读到这里的你，能取下对细胞衰老的有色眼镜，细胞的衰老是奇妙生命的开始，虽然它和多种年龄相关的疾病有关（事实上这点正是我们“讨厌”它的原因），但也积极地笼络着很多重要途径：比如胚胎生成、伤口愈合，都需要细胞衰老紧密合作。
细胞衰老究竟做好事还是做坏事？答案和衰老持续的时间有关：长期的细胞衰老和炎症、疾病相关，短期的衰老似乎是益处居多，因为短时间的细胞衰老能被免疫系统迅速瞄准。
▼ 图：细胞衰老“有好有坏”▼
细胞衰老是一种不可逆的对生长的阻断，伴随衰老的还有表型的变化，比如抗凋亡、抗增殖的分子表达增加，比如感应损伤的机制的激活等。细胞衰老最早是由伦纳德·海弗里克和保罗摩尔黑德替提出，他们对细胞衰老的定义是基于对人类成纤维细胞的体外培养的，这种细胞在增生50倍左右便永远不能增殖了，这种被终止复制的现象就是“海弗里克极限”。
海弗里克极限被提出后，陆续收到质疑，但科学家还是沿着“衰老”这条路线研究了半个世纪，迄今为止共有3类细胞衰老被提出：复制衰老、发育性程序性衰老、压力致过早衰老。
复制衰老(RS)
复制衰老是最早被发现的细胞衰老方式，这种衰老的标志是细胞分裂能力的减退或消失。
复制衰老出现的原因是什么？是端粒。
这个近来热门的物质和最普遍的细胞衰老相关，端粒在绝大多数细胞中是不可再生、不可延长的（癌细胞可以😵），每一次细胞复制都会导致端粒缩短（端粒“牺牲”自己保护DNA末端复制的准确性），当端粒缩短到难以胜任时，细胞的DDR（DNA损伤反应机制）被激活，触发一系列事件（AMT、ATR-p53-p21CIP1、P16Ink4a通路），导致细胞衰老——分裂周期永久阻滞、细胞凋亡。
如果DDR机制出问题了会怎么办？就像高速行驶的列车刹车失灵将酿成惨剧一样，细胞持续分裂会导致染色体不稳定，并出现癌变倾向。
所以，不要害怕海弗里克极限，不要害怕复制衰老，这是最基本的肿瘤抑制机制啊。
压力致过早衰老(SIPS)
SIPS的原因是什么？是压力。
细胞对DNA损伤做出的“我要衰老”的回应，称为压力致过早衰老，这种压力的诱导剂存在于各种致癌物、氧化物、基因毒性物中。
和RS类似，它们通过激活ATM/ATR-P53-P21CIP1和p16Ink4a DDR导致SIPS发生。SIPS按照来源可分为癌基因诱导衰老（OIS）、化疗诱导衰老（CIS）、表观遗传诱导衰老（EIS）等等……
不同于复制衰老，SIPS的特点是细胞并未达到分裂的极限，而是过早地被终止了增殖，SIPS也被认为是某种程度的肿瘤抑制机制：因为受损的细胞有可能发展为癌前病变细胞。
发育性程序性衰老 (DPS)
衰老并不是从机体成熟后才开始的，事实上在我们还是母体子宫的胚胎时期，就已经能检测到衰老的发生——这时候的衰老属于发育编程的衰老。在哺乳动物从受精卵发育成胚胎期间，多处都发生了衰老。
▼图：胚胎发育历程▼
（来源：gfycat.com）
与前两种衰老不同的是，在这些发育时衰老的细胞中检测不到DNA损伤的迹象，也没有检测到ATM和ATR激活（这些激酶在DNA损伤后活化），但与前文衰老一样的是，DPS也依赖于p21CIP1，并且非常惊人地与癌基因诱导的衰老（OIS）有相似之处。
胚胎发育期的衰老有什么用？“发育、更新！”
如在胚胎发育时，胎盘细胞表现出DPS样衰老特征，此外自然杀伤细胞（NK细胞）也在胚胎植入过程中发生发育性衰老。
这些衰老细胞的作用是在不同的细胞群体之间建立正确、微妙的平衡——听起来很抽象。DPS衰老程序属于生理而非病例过程，该过程被发育信号指挥，发育信号安排组织发生更新，而在生物成年以后，这种发育信号能“进化”成伤口愈合、组织再生的信号。
小 结
“All cells in an organism (either in adults or developing embryos) are exposed to numerous signals and stressors that might activate either RS, SIPS, or DPS.”
（版权为营养+所有）
一个生物体（无论胚胎或成年人）的所有细胞，都被大量信号、压力源刺激着，这些信号压力皆有可能触发细胞衰老，无论是RS、SIPS还是DPS的形式，细胞层面的衰老是不可避免的，我们要冷静、辩证地看待它。
参考文献
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