TMB迎来新用法！ TMB低表达迎来化疗和靶向新时代
随着NGS的发展，谈到肺癌的生物标记物，我们耳熟能详的有EGFR,ALK,ROS1,BRAF等靶向治疗的相关突变基因，以及PD-L1，TMB以及MSI-H/dMMR等免疫治疗的生物标记物biomarker。越来越多的证据表明， TMB高表达，免疫治疗疗效越好，一路哼起免疫高歌，但很少谈及TMB对肺癌患者进行靶向或化疗的疗效预测。今天给大家分享的是国内回顾性研究，首次报道TMB对EGFR / ALK阴性的NSCLC一线化疗的预测疗效。发现
TMB低表达的EGFR突变患者对EGFR-TKIs有较好的PFS。
TMB低表达的EGFR / ALK阴性患者对培美曲塞/铂方案的ORR更好。
TMB低表达患者可能更适合于靶向/化学疗法，而不是免疫疗法。
01
患者基线特征
该研究纳入198例初治的NSCLC患者，98%的患者确诊为IV期，中位年龄为61岁。84.9％（168/198）的患者为肺腺癌，4%（8/198）的患者为肺鳞癌，11.1%的患者被诊断为其他病理类型（22/198），包括NSCLC -NOS（n = 18）和腺鳞癌（n = 4）。58.6％的患者为男性（58.6％）53%的患者不吸烟者。
EGFR突变患者为49.5%（98/198），全阴患者占17.7％，所谓全阴就是已知可靶向基因（EGFR / ALK / BRAF / HER2 / KRAS / NRAS / MET // ROS1 / RET）均未突变。突变率最高的基因是TP53，突变频率为68.2％（135/198），其次是EGFR，RB1，ARID1A和SETD2。在其他驱动基因中，ALK融合是最常见的突变类型，占7.6％（15/198），其次是KRAS和ERBB2。
02
TMB与基因突变，临床病理以及DDR的关系
整个队列中的TMB范围为0-25.8 muts / Mb，中位数为5.6 muts / Mb。
1. 根据基因突变情况将其分为四个亚组：EGFR突变（5.6 muts / Mb），ALK融合（2.3 muts / Mb），E / A阴性（8.1 muts / Mb）和全阴性（8.2 muts / Mb）。与野生型NSCLC相比，EGFR或ALK融合突变患者的TMB更低 ，P=0.001）（图2A）。
2. 还分析了其他临床病理特征与TMB之间的相关性。男性患者平均TMB（7.1muts / Mb）显著高于女性患者（5.5muts / Mb，P=0.02），吸烟者平均TMB（7.4muts / Mb）显著高于非吸烟者（5.6muts / Mb，P=0.006）。
3. 在198例患者中，有36例（18.2％）被确定为DDR阳性，DDR阳性组的中位TMB明显高于DDR阴性组（9.8 vs 5.7 muts / Mb，P <0.0001）（图2C）。TMB-H（高）的患者中DDR基因突变频率比TMB-I（中）或TMB-L组高（23/63 vs 12 / 69与1/66，p <0.001）（图2D）
03
TMB低表达的EGFR突变患者PFS为16.4个月，DCR为100%
该研究中有98例EGFR突变患者一线治疗使用一代EGFR-TKIs（吉非替尼或Icotinib），该队列中的TMB范围为0-15.9 muts / Mb，中位数为5.5 muts / Mb，按TMB的三分位数将人群分为三组：低（≤3.3突变/ Mb），中级（3.4- 5.7突变） / Mb），高（> 5.7个突变/ Mb）。比较了三组的PFS，发现TMB-L组患者的PFS优于TMB-I和TMB-H组，分别为16.4m，9.0m和7.4m， p = 0.006（图3A）。TMB-L，TMB-I和TMB-H组的ORR分别为78.2％，73.7％和81.0％，DCR分别为100％，94.7％和95.2％（图3B）。
为了排除其他变量对PFS的影响，根据性别，年龄，吸烟状况，EGFR突变亚型（exon19del与L858R与其他）和TP53状态（WT与MUT）进行了单变量生存分析，除了在EGFR 19DEL队列中有PFS稍有延长（11.1m vs 9.0m vs未定义，p = 0.09）外，没有发现独立因素，对PFS有影响（图3C）。
在63例患者中，有11例为DDR阳性，无论DDR基因阴性或者阳性，PFS未发现明显差异（图3D），
然后进行了包含TMB的多因素分析（低，中，高），EGFR等位基因（ex19del vs L858R等）和TP53状态（WT vs MUT）。
结果表明，与TMB中表达和TMB-H组相比，TMB低表达改善显著提高PFS（P = 0.004）。
EGFR 19DEL（HR = 0.19，95％CI 0.06-0.65，p = 0.02），
TP53-mutant（HR = 0.29，95％CI 0.13-0.64， p = 0.01）、
年轻患者（HR = 0.35,95％CI 0.16-0.79， p = 0.02）获益更明显（图 3E）。
04
TMB低表达的EGFR / ALK阴性患者，化疗后ORR显著提高到53.8%
该研究总共38例肺腺癌患者接受了培美曲塞/铂方案作为一线治疗。该队列中的TMB范围为1.1-20.0 muts / Mb，中位值为6.6 muts / Mb，并且按三分位数划分：低（≤3.2突变/ Mb），中级（3.3- 7.8突变/ Mb），高（> 7.8突变/ Mb）。三组之间的人口统计学特征均未发现明显差异。
结果显示，与TMB-I，TMB-H组相比，TMB-L患者的PFS有所增加，但没有显著延长（6.9m，4.3m和4.6m， p = 0.22）（图4A）。TMB-L组的ORR优于TMB-中表达组和TMB-H（高表达）组，分别为53.8％，23％和8.3％（p = 0.037），DCR分别为100％，92.3％和91.7％（图4B）。
亚组分析显示， TP53-野生型的17例患者的PFS较TP53-突变组轻度延长（5.8m vs.4.8m， p = 0.37）（图4C）。与TMB-I（9/14，64.3％）和TMB-H（8/ 12，66.7％）相比，TMB-L的患者TP53突变的频率较低（4/12，33.3％）），p值为0.18（图4D）。
与TMB-I / H组相比，TMB-L组的吸烟者（HR = 0.42，95％CI 0.16-1.08，p = 0.047）和年轻患者（HR = 0.47，95％CI 0.23-0.98， p = 0.01）的PFS有所改善（图4E）。
综上所述，TMB低表达的EGFR突变患者使用EGFR-TKIs，TMB-L患者与TMB-I / H患者相比，PFS得到了大幅改善（P = 0.006）。TMB低表达的EGFR / ALK阴性患者，接受培美曲塞/铂化疗，TMB-L组的ORR在统计学上优于TMB-I和TMB-H组（P = 0.037），而TMB低的患者PFS有所提高，但没有显着延长PFS（P = 0.22）。该研究是首次报道TMB对EGFR- / ALK阴性的NSCLC一线化疗的预测研究。当然该研究也有它的局限性,一方面，该研究的TMB是从有限的基因组中推断的而不是从整个外显子组或全基因组测序数据评估的。另一方面，化疗组的样本量相对较小。
参考文献：
New Role of Tumor Mutation Burden as a Predictor to Chemo/Targeted Therapy in Advanced
Non-Small Cell Lung Cancer