四大联合策略围攻肝癌，史上最全！

肝癌是最常见的恶性消化道肿瘤之一，治疗方法主要包括手术、介入治疗、射频消融、微波消融、化疗、放疗、靶向治疗，免疫治疗和肝移植。目前FDA批准的用于治疗肝癌的药物一线集中在索拉非尼，乐伐替尼，二线集中在瑞戈非尼，卡博替尼，雷莫芦单抗以及Opdivo（nivolumab，O药）。对于局部和早期HCC患者，手术治疗是金标准，通常辅以介入治疗或射频消融术。但在晚期肝癌患者中，由于复发、转移和患者表现欠佳，导致治疗方案非常复杂，临床疗效一直不理想。如何更大程度的攻克肝癌，联合策略必须要了解。小编集中汇总截至目前为止，最全联合治疗方案以及案例，希望给临床医生以及肝癌患者带来思考。

一

靶向联合局部治疗

TACE+索拉菲尼vs索拉菲尼，PFS翻倍

动脉介入栓塞化疗是肝癌重要的治疗手段，对于大块型肿瘤也有适应症。在2018ASCO研究中就报道了将TACE与靶向药物索拉菲尼联合一起治疗晚期不可手术的晚期患者的II期TACTICS研究。

156例晚期不可切除的肝细胞肝癌患者（无血管转移无肝外受累）随机分组至TACE+S联合组及TACE组。试验组TACE+S的治疗安排如下：在TACE治疗前2-3周进行索拉菲尼400mgqd的口服治疗，再进行TACE局部处理，后序贯索拉菲尼800mg的治疗。结果显示：两组的PFS分别为 25.2个月vs 13.5个月。TTP分别为25.2:13.5个月，TTUP分别为26.7:20.6个月。结论：索拉菲尼联合TACE相较单独 TACE治疗可明显改善PFS，且耐受性良好。

TACE联合阿帕替尼治疗晚期肝癌个案

阿帕替尼是国产的第一代口服抗血管生成药物，靶点是其VEGFR-2，高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成。阿帕替尼在肝细胞癌中的临床应用已经有了相对成熟的用药模式，例如接下来分析的这个案例。

2015年11月，一名45岁的男性病人由于持续性的腹泻和发烧被转至医院，经过检测，发现病人血清甲胎蛋白(AFP)含量超过60500 ng/ml（正常0～7），随后患者紧急接受胸腹部CT显示门静脉肿瘤血栓形成。通过穿刺活检，组织学证实为原发性肝细胞癌（HCC）, BCLC-C期。

患者于治疗周期第1天接受TACE治疗，奥沙利铂150mg，替吉奥1g，碘油 10ml为栓塞剂。TACE术后3天，患者开始口服阿帕替尼500 mg/d，从第4天到24天。自2015年11月开始，患者每月接受三次治疗。

治疗后的CT扫描显示病灶明显缩小，如图所示。然后，患者血清AFP浓度降低至2099 ng/ml，当时，根据实体瘤反应评价标准(RECIST)，他被评估为部分反应(PR)。

随后，患者开始接受系统化疗，FOLFOX4方案。于方案周期第1天静脉注射奥沙利铂85 mg/m2；第1天和第2天分别静脉注射亚叶酸钙200 mg/m2以及5-氟尿嘧啶400 mg/m2, 5-氟尿嘧啶600 mg/m2，第1天和第2天分别静脉泵入，输注时间22h，两周一个给药循环，共7次。之后，患者遵从医嘱口服阿帕替尼500mg每天，作为维持治疗。经过治疗，CT显示患者病灶与之前最近一次相似，如图所示。并且血清AFP含量控制在了12.7 ng/ml，最终，患者根据实体瘤反应评价标准(RECIST)，被评估为PR。

患者在口服阿帕替尼维持治疗期间，出现一些不良反应例如手足综合征(3级)、腹泻等不良反应，但不良反应均临床可控。至文章截稿，患者仍在服用阿帕替尼单药维持治疗，毒性轻微。无进展生存(PFS)时间超过8个月。阿帕替尼可作为肝癌治疗的一个额外的选择。

二

靶向联合免疫治疗

索拉非尼联合keytruda个案

一名62岁男性患者，患有HBV和酒精相关肝硬化，伴有Child-Pugh评分C10，由于腹部不适持续1个月就医治疗。经过检测，实验室数据显示AST/ALT为144/10 U/L，总胆红素为3.1 mg/dl，白蛋白为2.1g/dl, HBV DNA拷贝数为613，AFP含量为871ng/ml。腹部CT显示肝脏双叶有肺转移结节以及超过10个的肝脏肿瘤。最大肿瘤（12.2X11cm）为S5-8，如图1AB所示。

图1.A&B.增强CT显示，多发多血管增强肿瘤

通过病理活检，组织学证实为原发性肝细胞癌（HCC）, BCLC分期D期。刚开始的时候，病人针对他的HBV进行了抗病毒治疗；同时，口服索拉非尼400mg，每日两次。然而，病人两周后，AFP含量从871升高到1400ng/dl。通过患者主治医师团队的彻底分析，病人在签订知情同意书的情况下，该患者入组一项关闭标签的联合用药临床试验，于治疗周期开始的第一天，静脉注射Pembrolizumab，剂量2 mg/kg，同时给予索拉非尼200 mg，每日两次，每3周为一个周期。

图2

接受联合用药方案治疗2个月之后，患者AFP含量由之前的1400显著下降至7ng/ml，如图2所示。

在影像学检查中，CT扫描显示，肿瘤大幅度减小，后续的PET-CT显示确认了为完全缓解，没有任何肿瘤活性，如图3CD显示。患者的ECOG体力评估从2提升到0，Child-Plug评分从C10到A6。截至发稿时，计划对该患者进行维持治疗。为了避免肿瘤发生破裂，pembrolizumab的给药周期被改为每4周注射一次，从患者的第三个治疗周期开始。

乐伐替尼联合pembrolizumab，DCR100%

乐伐替尼和PD1都是肝癌领域新进的新药新星，成为一线二线治疗的首选。但是 两种药物的作用机制截然不同，联合之下是否能有火花碰撞出来呢。今年的ASCO大会给了答案。

用药方案：乐伐替尼 8mg/天或12mg/天+K药 200mg q3w

结果显示：DCR在剂量递增组及扩展组都是100%,即所有的患者在接受联合治疗方案后病情都得以控制。有效率在两组不相同，递增组为66.7%，扩展组为35%,但是扩展组具有完全缓解的患者。

疗效持续时间上，30例患者中有23例仍然持续有效，疗效持久。中位PFS为9.69个月。

贝伐单抗联合atezolizumab一线治疗晚期肝细胞肝癌ORR为62%

在既往研究中，PDL1单抗及贝伐单抗单药对晚期肝癌都具有一定的临床疗效。本研究将二者联合探索了B+A方案对初治晚期肝癌的安全性及有效性。入组患者接受atezo (1200 mg) + 贝伐单抗(15 mg/kg) IV，每3周一次的治疗。在21例可以进行疗效评价的患者中，13例患者疗效评价PR，有效率为62%。在26例可进行安全性评价的患者中，3级以上不良反应发生率为35%，主要为高血压。结论：atezolizumab联合贝伐单抗的治疗方案对晚期肝癌患者达到62%的有效率，耐受性好，值得深入探索和应用。

PD1单抗SHR-120联合阿帕替尼治疗二线治疗晚期HCC患者ORR54.5%

所有入组患者随机分组至三个剂量梯度组（阿帕替尼 125mg、250mg、500mg+S 200mg，q2w）。结果显示：三组共36例患者，整体有效率ORR为30.6%，疾病控制率DCR为83.3%。（阿帕替尼 125mg+S 200mg，q2w）组ORR为50.0%、DCR为85.7%。（阿帕替尼 250mg+S 200mg，q2w）组患者ORR为54.5%。第三组无有效患者。安全性上，58%的患者出现3级以上不良反应，主要是高血压、AST及ALT升高。没有治疗相关性死亡。结论：PD1单抗联合阿帕替尼治疗经治晚期肝细胞肝癌患者及胃癌患者，安全有效。

三

免疫联合免疫

PD-L1联合CTLA4，进军一线

durvalumab联合tremelimumab试验进入Ⅲ期试验，火热开展，对这项试验感兴趣的患友可以咨询文末管理员。

2017ASCO报道了一项durvalumab联合tremelimumab对比durvalumab单药治疗肝细胞癌的Ⅰ/Ⅱ期试验结果，在招募的40例HCC患者中，联合组的有效率为25%，显著优于durvalumab单药组，基于这项数据，目前正在开展一项Ⅲ期的HIMALAYA试验，旨在评估PD-L1抗体durvalumab联合CTLA-4抗体Tremlimumab一线用于晚期肝癌患者是否优于目前的标准疗法索拉非尼。

该临床试验目前已经在香港开展，由香港华健医疗黄家铭医生负责，他表示：HIMALAYA临床研究，旨在增加IMFINZI作为晚期肝癌一线治疗的适应范围，并验证和CTLA-4抑制剂Tremlimumab联用的效果，试验组为最新免疫疗法药物而对照组也是现行标准的靶向治疗方案，相信部分受试患者会在项目中获益。对这项试验感兴趣的患友可以咨询文末管理员。

Opdivo联合Ipilimumab治疗晚期HCC患者

在CheckMate 040试验中，除了研究组合nivolumab单药治疗晚期HCC患者的疗效，nivolumab 联合 ipilimumab的疗效正在评估中（NCT01658878），此外还有两项临床研究分析nivolumab联合ipilimumab做为新辅助治疗HCC患者的疗效。其中一项研究是一项在美国进行的随机II期临床试验比较与nivolumab联合ipilimumab vs nivolumab单药（NCT03222076），另一个是在台湾进行的二期试验以评估该组合vs单独治疗（NCT03510871）。

四

免疫联合局部治疗

O药联合DEB-TACE治疗HCC患者

药物洗脱微球（drug-eluting beads, DEB）既是一种栓塞剂，栓塞肿瘤供血动脉使肿瘤组织缺血坏死，同时又是化疗药物的载体，起到药物的缓释作用。使用药物洗脱微球加载化疗药物对患者进行动脉化疗栓塞治疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE），简称为DEB-TACE，具有化疗药物相对集聚于肿瘤、外周血液循环浓度相对较低和全身系统性毒性反应相对较小等优点。

一项DEB-TACE联合Nivo的1期试验，针对不可切除的HCC（BCLC B期），主要研究终点确认安全性、耐受性和联合的剂量，次要终点：ORR PFS OS

队列1：nivo在DEB-TACE后14天给药，

队列2：nivo在DEB-TACE前28天给药，栓塞当天停药，后14天继续nivo用药，

队列3：nivo在DEB-TACE前28天给药，不间断，即使是栓塞期间，

治疗前、治疗中和进展后几个阶段的包括全血和活检在内的相关指标都会被检测，用来确认抗PD-1的耐药机制和不同治疗流程对免疫微环境的影响。

pembrolizumab+TACE

一项评估pembrolizumab联合TACE+多柔比星治疗HCC的研究已在英国开始作为I / II期试验。 在该试验中，在TACE后30或45天开始pembrolizumab（200mg）治疗，随后以3周间隔重复施用; 该研究旨在评估安全性和有效性（每12周一次的无进展生存率）pembrolizumab加TACE（NCT03397654）。

Tremelimumab + RFA or TACE

在Ⅱ期临床试验中，将CTLA－4单克隆抗体tremelimumab用于21例HCC合并HCV感染患者，结果显示，其单药治疗的耐受性良好，虽有45%的患者出现3～4级丙氨酸转氨酶升高，但多出现在第1个疗程期间，后续疗程中未出现；ORR为17.6%，中位TTP为6.5个月，中位OS为8.2个月[20]。也有临床试验显示，tremelimumab联合TACE、射频消融(radiofrequency ablation，RFA)和冷冻消融等治疗晚期HCC(32例)和胆管癌患者(9例)有一定的临床效果，患者中位TTP为5.7个月

参考文献：

1.Transarterial Chemoembolization (TACE)Combined with Sorafenib versus TACE Alone for Unresectable HepatocellularCarcinoma: A Propensity Score Matching Study

2. Complete Response to the Combination of Pembrolizumab and Sorafenib for Metastatic Hepatocellular Carcinoma: A Case Report.

3. Significant efficacy and well safety of apatinib in an advanced liver cancer patient: a case report and literature review.