《成人2型糖尿病基础胰岛素起始调量期专家指导意见》新鲜出炉！
目前，我国2型糖尿病 (T2DM) 患者控糖水平普遍偏差，胰岛素应用不够规范。《中国2型糖尿病防治指南 (2020年版)》指出，T2DM 患者在生活方式和口服降糖药联合治疗的基础上，若血糖仍未达到控制目标，应尽早 (3个月) 开始胰岛素治疗1。其中，基础胰岛素是受指南推荐的起始胰岛素治疗方案之一。然而根据ORBIT研究，中国糖尿病患者基础胰岛素使用现状不容乐观：超半数患者治疗过程中存在临床惰性，表现为基础胰岛素起始治疗偏晚，或是基础胰岛素起始治疗剂量偏低2。
因此，我国内分泌与代谢病领域专家共同制定了《成人2型糖尿病基础胰岛素起始调量期专家指导意见》3 (以下简称《意见》)，并于2021年10月25日正式发布，以帮助临床医生更好地应用基础胰岛素，改善T2DM患者管理水平。
起始调量期——打好基础很重要！
根据《意见》，胰岛素起始调量期即起始胰岛素治疗后的8~12周，是多数胰岛素降糖临床研究中以血糖控制达标为目的、积极调整胰岛素剂量的时期。起始调量期之后的胰岛素维持期，通常只需要对胰岛素剂量进行小幅度调整，以维持血糖达标并避免低血糖的发生3。
起始调量期同时也是血糖控制改善最明显的时期。研究显示：
● T2DM患者起始甘精胰岛素治疗24周并进行有效剂量调整，起始调量期的糖化血红蛋白 (HbA1c) 降幅占24周整体降幅的80%4；
● 起始胰岛素治疗前3个月HbA1c不达标，则24个月后HbA1c不达标 (HbA1c > 7.0%) 的风险增加2.7倍5。
可见，在此阶段打好基础，实现有效血糖控制并降低发生低血糖风险，对于达到长期血糖控制十分重要，甚至可以说是远期胰岛素治疗成功的关键。
但是，起始调量期相对易发生低血糖，从而阻碍剂量调整，导致停药。真实世界研究显示中，若在起始基础胰岛素治疗后的前3个月发生低血糖，之后24个月发生低血糖的风险增加近5倍5。
因此，选择低血糖风险低的基础胰岛素很重要。目前，国内临床应用的基础胰岛素主要包括中效胰岛素 (NPH，中性鱼精蛋白锌胰岛素）、长效人胰岛素类似物 (地特胰岛素、甘精胰岛素U100)、超长效人胰岛素类似物 (甘精胰岛素U300、德谷胰岛素)3 (表1)。
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表1 基础胰岛素种类及基本特征
从表中可知，超长效胰岛素类似物不仅作用时间更久，且平稳无峰，能够有效避免血糖波动，更贴近生理胰岛素分泌模式，因而低血糖风险显著低于其他基础胰岛素。将超长效胰岛素类似物中的甘精胰岛素U300与德谷胰岛素相比，根据BRIGHT研究，起始德谷胰岛素和甘精胰岛素U300治疗24周，两者HbA1c改善相似，总体低血糖发生率相似，但在起始调量期 (0~12周) 甘精胰岛素U300治疗组发生低血糖的风险相对更低6。
《意见》提醒，怀疑低血糖时应立即测定血糖水平，以明确诊断，无法测定血糖时可按低血糖处理。糖尿病患者血糖≤3.9mmol/L，即需要补充葡萄糖或含碳水化合物的食物，严重低血糖需要根据患者的意识和血糖情况给予相应的治疗和监护3。
控糖目标个体化，剂量调整讲策略
一个成功的胰岛素起始治疗方案，根据《意见》，应遵循三大原则：明确目标、足量起始、积极调整。当然，对于低血糖高风险人群，三大原则需调整为适当调整目标、小剂量起始、谨慎调量。
选择适宜基础胰岛素后，接下来首先需要确定恰当的控糖目标。《意见》建议，控糖目标应以FPG为主，根据个体化原则，综合考虑患者年龄、病程、预期寿命、伴发疾病、降糖治疗方案、患者意愿等情况制定3。
● 对于大多数非妊娠成年T2DM患者，合理的血糖控制目标为 HbA1c<7%、FPG 4.4~6.1mmol/L；
● 对于病程较短、预期寿命较长、无严重并发症或低血糖风险低的患者，可设定较为严格的血糖控制目标，如HbA1c<6.5%、FPG 4.4~5.6 mmol/L；
● 对于有严重低血糖史、预期寿命较短、合并严重疾病患者，血糖控制目标可较为宽松，如HbA1c<8.0%，FPG≤7.0mmol/L或更高3。
基础胰岛素方案确定控糖目标后，须注意足量起始。关于起始剂量计算，《意见》给出了精准指导：
● 基础胰岛素起始剂量可根据体重计算，通常为0.1~0.3U/(kg·d)；
● HbA1c>8.0%者，可考虑按照0.2 ~ 0.3U/(kg·d)起始；
● BMI≥25kg/m2者起始甘精胰岛素U100治疗时，可考虑按照0.3U/(kg·d)起始3。
做到了足量起始，基础胰岛素剂量也并非一成不变，而是需要根据实际情况进行积极的动态调整。根据《意见》，基础胰岛素方案中，多数患者在基础胰岛素剂量未达到0.5~0.6 U/(kg·d)时，若FPG未达标且无显著低血糖，可通过继续调整基础胰岛素剂量来优化血糖，而无需改变治疗方案。在未达到设定的血糖目标值前，建议患者在医生指导下，根据FPG，每周调整2~6U直至FPG达标3。
对于有能力进行血糖监测、能够感知低血糖、具有自我管理能力的患者，医生可指导其进行简易的自我胰岛素剂量调整。例如对于甘精胰岛素，患者可每天调整1U直至FPG达标3。
《意见》建议使用胰岛素治疗的患者根据胰岛素治疗方案进行相应的血糖监测，可根据FPG调整睡前基础胰岛素的剂量，促进血糖达标3。
当≥l种口服降糖药 (OADs) 足量规范治疗3个月以上HbA1c仍未达标者，可起始基础胰岛素治疗以改善血糖控制: HbA1c > 9.0%或空腹血糖 (FPG) > 11.1mmol/L，伴或不伴明显高血糖症状的新诊断T2DM患者，如需短时间内纠正高血糖时，可考虑起始基础胰岛素联合餐时胰岛素治疗3。
对于基础-餐时胰岛素方案，《意见》也给出了明确推荐：
● 基础胰岛素联合OADs和 (或) 胰高糖素样肽1受体激动剂 (GLP-1RA) 规范治疗3个月后，FPG达标，但HbA1c仍未达标的患者，可在基础胰岛素治疗基础上，在主餐/早餐前添加餐时胰岛素4~6U；
● 根据下一餐前血糖值，每周调整1~2次餐时胰岛素，每次调整1~2U或10%~15%，直至下一餐的餐前血糖达标；
● 根据血糖控制的需要逐渐增至2~3次/d餐时胰岛素治疗3。
特殊人群特殊化，
巧用胰岛素使患者获益
T2DM患者中的特殊人群，如老年人群及糖尿病合并重要脏器受损人群，在胰岛素治疗中除了遵循基本原则，还要考虑一些特殊建议。
《意见》指出，老年T2DM患者在生活方式和非胰岛素药物治疗的基础上，若血糖控制仍未达标，可加用胰岛素治疗，根据患者整体健康情况、血糖升高特点和低血糖风险个体化选择治疗方案。基础胰岛素用药方便、依从性高，适用于多数老年患者，因此起始胰岛素治疗时首选基础胰岛素，并选择低血糖风险更小的制剂3。
糖尿病合并重要脏器受损人群主要包括慢性肾脏疾病 (CKD) 人群和肝功能受损人群。对于CKD患者，建议尽量选择低血糖风险低，并有利于患者自我管理的胰岛素类似物。肾功能不全患者宜小剂量起始、小剂量上调，避免低血糖发生。合并严重肝功能障碍的T2DM患者可考虑使用胰岛素治疗3。
此前提到的超长效胰岛素类似物甘精胰岛素U300，在老年患者、肾功能不全患者中，既可有效控糖，又不增加低血糖风险，助力特殊糖尿病患者稳控血糖 (图1)7,8。
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图1 甘精胰岛素U300在老年人群（左）及肾功能不全患者（右）中降糖疗效更优
小结
● 我国T2DM患者控糖水平普遍偏差，基础胰岛素使用现状不容乐观，亟需更规范的基础胰岛素起始治疗指导意见；
● 胰岛素起始调量期打好基础有助于实现长期血糖控制，但应注意选用不易发生低血糖的基础胰岛素；
● 超长效胰岛素类似物作用时间更久、平稳无峰，低血糖风险显著低于其他基础胰岛素；
● 胰岛素治疗方案需遵循三大原则：明确目标、足量起始、积极调整；
参考文献
1. 中华医学会糖尿病学分会. 中国2型糖尿病防治指南(2020年版) [J]. 中华糖尿病杂志, 2021, 13(4): 315-409. DOI: 10.3760/cma.j.cn115791-20210221-00095.
2. Gao L, Zhang P, Weng J, et al. J Diabetes. 2020.DOI: 10.1111/1753-0407.13046.
3. 中华医学会糖尿病学分会. 成人2型糖尿病基础胰岛素起始调量期专家指导意见[J]. 中华糖尿病杂志, 2021, 29(10).
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4M: MAT-CN-2126171
计划批准日期: 2021年10月