晶准生物创始人谈静泉博士谈纳米抗体药物研发：“两大原则”破解多次跨膜药靶难题

图1.晶准生物创始人兼CEO谈静泉博士

随着全球首个特异性aTTP治疗药物、首个上市的纳米抗体药物——比利时Ablynx公司开发的Caplacizumab先后在欧洲和北美上市批准，纳米抗体分子近年正式迎来爆发，成为抗体药物的重要形式之一。但目前全球抗体药物的研发管线中，靶点选择主要集中于分泌蛋白、贴膜蛋白或单次跨膜蛋白，而同样具有巨大市场价值的多次跨膜药靶则少有企业问津。究其原因，多次跨膜药靶存在抗原制备、筛选系统、活性测试三大难题。

从全世界范围上讲，只有破解以上三大难题，才能释放潜藏的巨大市场价值。于2018年正式运营的南京晶准生物科技有限公司（以下称“晶准生物”）拥有破解这些难题的实力和决心：创始人之一，谈静泉博士，师从膜蛋白结晶技术脂立方相（即LCP）发明人Martin Caffrey教授，经过十余年的探索与研究，对于多种药物靶标、尤其是GPCR这类解析难度高、成药价值大的膜蛋白有成熟的项目经验。另一位创始人，俞洋博士，一直从事表观遗传学与疾病相互关系的研究，并且开发了许多能应用于抗体分子发现阶段的技术。

在他们的领导下，晶准生物组建了一只高学历团队，公司20多名成员中博士和硕士学历占一半。专业研发团队持续努力，不断攻克纳米抗体研发难点，逐渐打通整个技术平台的关键环节，覆盖从药靶蛋白的表达纯化到多种形式抗原的制备，到动物免疫与人工库相结合，再到纳米抗体筛选和活性测试，并最终完成以结构为基础的抗体设计。

在11月25日召开的2020药物开发者合作大会生物药开发论坛上，晶准生物CEO谈静泉博士以纳米抗体研发的“前世今生”为切入点，分享了晶准生物在靶向多次跨膜药靶纳米抗体研发中的“关键帧”、GPCR抗体研发的最新进展和研发团队带有“异想天开”色彩的头脑风暴。

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一只羊驼引发的纳米抗体“风暴”

上世纪80年代，比利时布鲁塞尔自由大学的免疫学教授Hamers Casterman和他的学生在一次实验中偶然发现羊驼血液中存在着一种特殊的抗体分子——没有轻链，只有重链。经过进一步研究，他们发现这个抗体的VHH区域可以单独且稳定地存在，因为这个VHH区域大小约为4×3×2纳米，后来大家将其称为纳米抗体。

纳米抗体只有120个左右的氨基酸组成，具有易改造、稳定性高的特点，在可溶性、抗原的识别特异性和亲和力方面也具有一定优势。看到了这些优势背后的市场潜力和社会价值，比利时自由大学科研人员成立Ablynx公司，专门从事纳米抗体药物研发方面的工作，该公司研发的首个纳米抗体药物于2018年底上市。

图2.谈静泉博士分享纳米抗体研发征程

此后，纳米抗体分子逐渐被这个制药领域的研究人员广泛关注并加以改造利用，目前全球范围内它已被开发成单抗、双抗、多抗和CART等多种药物形式，甚至还包括药物递送系统。这些药物研发管线覆盖癌症、免疫、中枢神经、糖尿病、罕见病等领域。可以说，纳米抗体药物市场潜力巨大。

与此相对应，由于具有重要生理功能和成药性，以GPCR和离子通道为代表的膜蛋白药物靶点一直以来都是医药研发工作者关注的焦点，但是研究难点也同时存在。谈静泉博士指出：“目前纳米抗体研发中存在一个问题：靶点过于集中，而GPCR、离子通道等多次跨膜药靶则研究比较少，究其原因则是此类靶点存在着抗原制备、筛选系统、活性测试的三大难题。”

作为聚焦于纳米抗体早期研发的创新技术平台，晶准生物在抗原制备、筛选系统、活性测试这三大难题上作出许多技术创新尝试，并取得了不错的成绩。

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破解难题的两大原则：garbage in，garbage out和combo is the way

在公司起步阶段，晶准生物曾经承接了一个靶向多次跨膜药靶的小分子药物发现CRO研发项目。但随着研发进度的深入，团队发现，对于本项目来说，纳米抗体分子也许是更好的分子形式。破解多次跨膜蛋白药靶难题，进行纳米抗体研发的征程由此开始。

在此次大会上，谈静泉博士以该研发管线为例，讲述了晶准生物在多次跨膜蛋白药物靶点研发的策略，他将其总结为两个基本原则：garbage in，garbage out和combo is the way。谈静泉博士解释道：“第一个原则说的是，既然抗原制备是抗体研发过程中无法避开的第一个环节，那么抗原的质量就在很大程度上决定了所得抗体的质量。这里说的抗原质量不仅仅指抗原的纯度、状态和其它理化性质等等，还包括抗原的形式。如果不能严格地去控制抗原的质量，那么就很可能得到大量无效的抗体，极端情况下还可能得不到任何有效的抗体。那么要如何才能保证抗原的质量呢？这就涉及第二个原则，combo is the way。基于现有的知识体系和研发经验判断，没有1到2种通用的方法或者流程能针对所有的多次跨膜药靶去解决过程中遇到的所有问题，所以这就要求研发人员对该领域内所有的新老技术都十分熟悉，并对它们灵活地组合而加以应用。”

图3.谈静泉博士总结晶准生物“两大经验”

在实践过程中，晶准生物严格遵守上面两个原则，在抗原制备阶段尽可能取得所有形式的抗原形式，在免疫、建库、筛选和活性测试等阶段都采用多个系统平行推进并比较参考，针对每一个项目都认真做出定制化的方案。唯有如此，才能更有效率地完成此类项目，才能保证较高的成功率。目前，晶准生物的自主研发管线中，针对多次跨膜药靶的管线数目达到80%。

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做靶向GPCR的纳米抗体药物发现“第一家”

该项目结束后，晶准生物“乘胜追击”，着手推进更高难度的、自主的研发管线，其中GPCR管线数目过半。其实，晶准生物从创办之初就瞄准了这个方向。

自2006年起，谈静泉博士就一直从事潜在药物靶点膜蛋白，包括GPCR和离子通道蛋白的结构和功能研究。在爱尔兰圣三一学院攻读博士时，谈静泉博士接触到了现代GPCR药物研发的开拓者之一——Brian Kobilka教授。Brian Kobilka教授尝试用纳米抗体来稳定GPCR，从而获取其复合物的晶体结构，这是纳米抗体分子首次应用到结构生物学的科研场景中，不仅激起了谈静泉博士的好奇心，也为他今后的创业方向埋下了种子。

图4.谈静泉博士讲述GPCR纳米抗体研发起源

如今，当国内大部分企业聚焦于在PD-1、PD-L1等十几个热门靶点上的竞争时，谈静泉博士从多年积累的研发经验中看到了创新机会，将创业目光对准了更高价值的GPCR等高难度多次跨膜药靶。

在本次大会上，谈静泉博士以1个GPCR管线为例，向大家介绍了晶准生物在这个领域的技术特色和研发进展。经过几年的低调研发，晶准生物现在已经成为国内首家同时具备GPCR所有抗原形式的制备能力、对靶向GPCR的抗体进行功能高通量筛选的能力和对GPCR的三维立体结构进行解析和研究能力的企业。即便是在全球范围来看，同时具备这几方面能力的企业也属于凤毛麟角。可以说，在谈静泉博士和俞洋博士的共同努力下，晶准生物正在踏踏实实朝着当年的目标稳步迈进。

图5.晶准生物展台前

最后，谈静泉博士还分享了团队有关“完美的纳米抗体分子”和“PROTAC技术”的最新创想。虽然目前这些创想还仅仅停留在实验室阶段，但谈静泉博士坚信，晶准生物正在努力将“异想天开”转变为产业化成果，将会在生物医药行业产生一定的影响，晶准生物也将借助已有的创新技术平台和未来不断地创新发展，努力肩负起“用生物技术造福人类”的历史使命。