2018 年，全球第一款纳米抗体药物 caplacizumab 正式获批上市，由此引发全球纳米抗体研发热潮。
“纳米抗体拥有易生产、易改造、稳定性强、特异性好等特点，其在新药研发领域的应用也潜力巨大。” 谈静泉博士这样说，他是南京晶准生物科技有限公司（以下简称为 “晶准生物”）的创始人兼首席执行官。
图 | 晶准生物创始人兼首席执行官谈静泉博士（来源：受访者提供）谈静泉博士期间师从膜蛋白结晶技术发明人 Martin Caffrey 教授，自 2006 年以来一直在从事潜在药物靶点膜蛋白的结构和功能研究，包括 G 蛋白偶联受体（GPCR）等。还曾参与过现代 GPCR 药物研发开创者之一 Brian Kobilka 教授的课题，Brian Kobilka 因在 G 蛋白偶联受体领域的突出贡献而获得 2012 年诺贝尔化学奖。创办晶准生物之前，谈静泉曾在多家知名 CRO 公司负责基于结构的药物设计和药物早期发现工作，积累了大量膜蛋白药物研发经验。另一位联合创始人俞洋博士是谈静泉大学时代的挚友，他一直从事表观遗传学与疾病相互关系的研究，并且开发了许多能应用于抗体分子发现的技术。两人都看好纳米抗体药物研发前景，于是一拍即合，成立了晶准生物（CRYCISION）。俞洋担任晶准生物的首席科学官，主要负责与谈静泉一起进行前沿技术的基础研究工作，谈静泉负责晶准生物的运营和前沿技术转化落地。基于两人的科研和产业相关经验，晶准生物选择了针对多次跨膜蛋白药靶，尤其是 GPCR 的纳米抗体药物早期发现为主营业务。其英文名字 CRYCISION，巧妙地将晶准生物技术平台的一部分特色隐藏其中，即以晶体结构为基础对抗体分子进行全方位改造。“一直以来，CRO 业务都只是我们事业的起步选项，随着技术平台搭建和平台验证等工作的完成，我们觉得现在是向 Biotech 转型的时机。”晶准生物转型的底气是什么？基于其转型的底层逻辑以及未来的发展规划，生辉和谈静泉聊了聊。G 蛋白偶联受体（Gprotein-coupled receptor, GPCR）是在细胞膜上表达的一类 7 次跨膜蛋白，属于多次跨膜蛋白，其广泛分布在人体各种组织、器官。它是人体内最大的细胞膜表面受体家族，大约有 800 多个家族成员。大量研究显示，GPCR 介导着人体内的多种生理功能，与癌症、糖尿病、心脏病、免疫和感染性疾病、神经与精神疾病等多种重大疾病的发生和发展密切相关。因此，GPCR 也被视为药物开发领域的 “明星” 靶点家族。据统计，现在已经上市的药物中有近一半作用于 GPCR 靶点，但是在接近 400 个可成药的 GPCR 靶点中，仅有不到 100 个靶点有相关公司进行药物研发，其余 70% 多的 GPCR 作为药物靶点的潜力尚待开发。可以说，GPCR 是一座资源丰富且待开采的 “宝藏”，未来发展潜力巨大。但是，与 PD-1/PD-L1、HER-2 等单次跨膜蛋白相比，GPCR 构象更为复杂，开发难度很大。截止目前，全球仅有 2 款 GPCR 抗体药物获批上市，因此以 GPCR 为靶标的抗体药物开发是业内公认的一大难题，这令不少公司望而却步。要想成功开采这座 “宝藏”，需要拥有足够硬的 “铲子”。“GPCR 靶点一直是国际制药领域的焦点，目前全球上市药物中 30-40% 都是针对这一家族的靶点。但是，从全球范围来看，从事 GPCR 抗体药物研发的公司并不多，专注基于 GPCR 靶点研发纳米抗体公司更是凤毛麟角。究其原因就在于 GPCR 靶点研发难度大，技术壁垒高。” 谈静泉如是说。在谈静泉看来，GPCR 的难点可以归纳为抗原蛋白制备、抗体活性测试以及抗体改造三个方面。第一，传统的抗体药物研发流程需要用蛋白制备抗原，而以 GPCR 为代表的多次跨膜蛋白位于细胞膜且不溶于水，很难获得药靶蛋白。在纯化过程中，GPCR 的构象会发生很大的变化，不同构象代表着不同的生理功能。如果用构象不明确的蛋白制备抗原，难以得到具有活性的抗体；第二，检测抗体活性需要设计功能试验，但是多次跨膜蛋白，尤其是 GPCR 等的功能试验设计非常难；第三，抗体改造主要基于结构进行改造，如何获得抗原和抗体混合物的结构也是一大难题。可想而知，如果想要开采 GPCR 这座 “宝藏”，首先要解决这三大难题。“我们一直在挑战离子通道和多次跨膜蛋白等高难度靶点，现在已经掌握了 GPCR 靶点结构和功能的研发技术，并建立起了一套有针对性的技术平台，这是我们的核心优势，也是转型的底气所在。”谈静泉告诉生辉，晶准生物开发 GPCR 靶点的 “铲子” 就是其专有、高技术壁垒的技术平台，这把 “铲子” 足够硬。该技术平台整合了从抗原制备、抗体库建立、抗体分子筛选、功能测试和结构解析，再到抗体分子改造等整个流程。晶准生物的 “开采” 策略是：第一，对于 GPCR 药靶采用 “组合拳” 策略，纯化蛋白之前，先把蛋白做成不同形式的抗原，多种不同形式抗原组合使用，多种不同免疫策略组合使用，以此获得高质量的抗体库，并生产出高质量且具有活性的抗原样品；第二，根据每一个药物靶点的类型，设计并完成了一个通用型高通量细胞报告系统，并用其对抗体进行活性和功能的分析。该平台既可以分析纳米抗体生物学活性、识别脱靶效应、发现其他变构效应，对后续药物研发有指导意义；第三，团队对膜蛋白的结构和功能经验丰富，相当于做 “老本行”。谈静泉甚至打趣道：“做抗体和抗原结构改造相当于完成'博士论文’”。上世纪 80 年代，比利时自由大学的免疫学教授 Hamers Casterman 团队偶然在羊驼血液中发现了一种特殊的抗体分子，这种分子没有轻链，只有重链。通过研究，他们发现这种分子的 VHH 区域约为 4×3×2 纳米，能够稳定并单独存在，纳米抗体由此得名。自此，科研人员开启了孜孜不倦研发纳米抗体的旅程。大量研究显示，纳米抗体分子量小可以穿透血脑屏障、易生产、易改造、稳定性强、溶解度高、免疫原性比较弱。从这些方面来看，纳米抗体似乎在新药研发以及应用方面具有很大的潜力。公开资料显示，目前纳米抗体分子已经被开发成单抗、双抗、多抗和 CAR-T 等多种药物形式，甚至还用于药物递送。纳米抗体药物管线已经覆盖癌症、免疫、中枢神经、糖尿病、罕见病等领域。谈静泉此前也曾公开表示很看好纳米抗体的市场前景。不过，问世 30 年间纳米抗体并没有迎来属于自己的 “高光时代”，一直处于不温不火的境地。真正掀起热潮是在 2018 年纳米抗体全球绝对领导者 Ablynx 上市了全球第一款纳米抗体药物 Caplacizumab，Ablynx 现已被赛诺菲斥资 48 亿美元收购。“2018 年之前，业内对于纳米抗体的关注度并不高，其中一个原因在于纳米抗体的半衰期比较短，容易在血液中被代谢掉，这对于成药性来说是一大挑战，一定程度上制约着纳米抗体的研发。” 谈静泉说道。当前，对于纳米抗体成药性的主要策略是通过融合、构造多价蛋白提高分子量、融合特殊蛋白以提高半衰期。目前，国内外进行纳米抗体药物研发的公司也不在少数。在谈静泉看来，中外纳米抗体药物研发差距不大。纳米抗体药物研发的主要问题是在于包括抗体分子筛选和改造在内的技术难点和靶点选择方面。谈静泉告诉生辉，晶准生物在纳米抗体药物研发方面的核心竞争力就体现在其所挑选的靶点上面。晶准生物挑选的靶点主要以 GPCR 等多次跨膜蛋白为主，其在研管线超过 70% 是 GPCR 类靶点。原则上是选择已经有小分子药物上市但还没有抗体药物上市的成熟靶点，覆盖了癌症、自身免疫疾病、糖尿病等适应症。不过暂未披露更多关于靶点的细节。他只是透露，一来所选靶点难度大，国内开发这类靶点的玩家很少；二来所选靶点安全性和有效性得以验证且存在市场迭代需求。在此前召开的 “2020 药物开发者合作大会生物药开发论坛” 上，谈静泉分享了 “完美的纳米抗体分子” 创意。在本次采访中，谈静泉也向生辉分享了这一想法，大体思路是把定向进化的突变和选择这两个过程在同一个细胞内完成。在正确的选择压基础上，细胞内的纳米抗体会朝着理想方向自发进化。通过简单的分子克隆和细胞培养，两三天以后就可以在系统中获得进化出来的纳米抗体分子，然后将这些纳米抗体分子进行功能验证，观察这些分子是否朝着预期方向发展。目前，这种 “完美纳米抗体分子” 正在实验室开发和验证阶段，一旦完成，可以将纳米抗体改造的效率提高几十倍。“接下来会推进 5000 万人民币的 A 轮融资，主要是用于推进 GPCR 这一类跨膜蛋白的纳米抗体管线研发进度。下一步计划是从事 GPCR 纳米抗体药物研发，做中国第一款 GPCR 纳米抗体新药。” 这是谈静泉对晶准生物的发展愿景。
