IFN-γ释放试验或结核菌素皮试用于潜伏结核感染患者的检测与管理：一项系统综述和荟萃分析

▎背景

潜伏性结核感染是指感染者在结核分枝杆菌抗原刺激后机体持续发生免疫应答，但未表现出临床症状的一种状态。据估计，世界上1/3人口存在潜伏性结核感染，其中约5-10%的感染者会发展为活动性结核，因此，管理高危人群的潜伏性结核感染是实现结核病控制的优先策略，也是“End TB”战略的重要措施。潜伏性结核感染管理的关键在于对高危人群进行筛查，并提供有针对性的预防治疗。目前尚无诊断潜伏性结核病的金标准试验，WHO建议可使用干扰素-γ（IFN-γ）释放试验或结核菌素皮肤试验（结核菌素皮试）来检测潜伏性结核感染，但二者均缺乏用以诊断及指示疾病进程的具体界值（不仅是灵敏度或特异性），因此业界对使用IFN-γ释放试验或结核菌素皮试用于检测潜伏性结核感染及其治疗进展管理存在争议；此外，联合使用IFN-γ释放试验和结核菌素皮试也是存在一定分歧，部分研究推崇双重战略，因当前该群体中需采取治疗的人数不断减少，但部分研究则认为双重检测是非必要的，双重检测与单独使用IFN-γ释放试验相比并没有实质性的优势。本研究借助荟萃分析，旨在评估两种试验对潜伏性感染进展为活动性结核病的预测价值、预防性治疗的目标值和双重检测的必要性。

▎方法

依托PubMed、Embase、Web of Science和Cochrane Library数据库，由独立2位实验人员分别于2019年4月12日、10月18日进行独立检索，并互相验证。使用如下关键词：（“潜伏性结核”或“潜伏性结核感染”或“LTBI“）和（“干扰素γ释放试验”或“干扰素-γ释放试验”或“IGRA”或“QuantiFERON^®-TB in tube”或“QFT”或“T-SPOT.TB”）和（“结核菌素皮试”或“结核菌素试验”或“Mantoux试验”或“TST”），未设置时间与语言限制。

基于如下纳排标准：

1.基于队列研究的原始论文；

2. 文章需包含经IFN-γ释放试验、结核菌素皮试或联用检测到的确诊潜伏性结核感染患者进展为活动性结核的具体信息；

3.仅限于高危人群；

4. 文章报告了患者预防性治疗的情况。

2位实验人员通过独立筛选检索文章的标题、摘要和全文来进行纳排，并记录第一作者；发表年份；国家；研究设计；研究人群；评估的病例总数；接受BCG疫苗接种的个体比例；结核菌素皮试、IFN-γ释放试验或联用的检测结果，其中还将IFN-γ释放试验分为试管内QuantiFERON-TB和T-SPOT.TB试验，将结核菌素皮试分为TST-10和TST-5，分别计算相关结局指标；随访期；治疗和未治疗的个体数量；进展为结核病的患者数量；以及经病原学确诊（即涂片、培养或两者兼有）的结核病患者比例。同时，采用改良的Newcastle–Ottawa量表（NOS）来评估纳入研究的质量。改良NOS由3部分9个项目组成：选择（0-4分）、可比性（0-1分）和结局评估（0-4分）。NOS评分为1-3分的研究视为低质量研究，中间质量为4-6分，高质量为7-9分。

接着，计算每项检测的疾病进展值（RR）、阳性预测值（PPV）、阴性预测值（NPV）以及每项指标的95%CI。其中，RR分为RR预测值（即检测阳性与阴性未治疗个体的疾病进展）和RR治疗值（即未接受治疗与接受治疗的阳性个体的疾病进展）；PPV是指所有检测结果为潜伏性结核感染阳性的患者在随访期间发展为活动性结核的比例；NPV是指所有检测结果均为阴性且未发生活动性结核病的个体比例。最后，使用Cochran Q检验和Higgins I²统计以评估异质性，使用Egger检验评估发表偏倚。

▎结果

■ 1. 文献纳排情况

共计检索2779项可能合格的研究，删除重复文献后，共计1823篇文章，删选标题和摘要后，识别256篇文献进行全文审查，最终共计纳入了40项研究（41个队列），涉及50592例个体进行荟萃分析，详情图1。并按照要求对纳入的40项研究进行所需数据的摘取和整理，详见图2。

图1  文献检索纳排流程图

图2  纳入文献基础数据摘取情况

■ 2. IFN-γ释放试验

33个队列可用于计算IFN-γ释放试验的RR预测值，共计涉及 4130例阳性个体和22082例阴性个体，RR预测率为9.35（95%CI：6.48-13.49），异质性无显著差异（I²=27%，p=0.08)，详见图3。

20个队列可用于计算IFN-γ释放试验的RR治疗值，涉及2035例未治疗个体和2528例治疗个体。汇总RR治疗率为3.09（95%CI：2.08-4.60），未观察到异质性（I²=0%，p=0.78）。

38个队列可用于计算IFN-γ释放试验的PPV值，涉及4212例个体，合并PPV值为4.5%（95%CI：3.3–5.8%），但该分析存在高度异质性（I²=58%，p=0.0001）。

40个队列可用于计算IFN-γ释放试验的NPV值，涉及23 607例个体，汇总的NPV值为99.7%（95%CI：99.5–99.8%），但观察到高度异质性（I²=68%，p=0.0001）。

分别计算试管中QuantiFERON-TB Gold和T-SPOT.TB检测的各项指标，发现QuantiFERON-TB的PPV值和RR治疗率高于T-SPOT.TB检测，但差异无统计学意义。

图3  IFN-γ释放试验的RR预测值森林图

■ 3. 结核菌素皮试

23个队列可用于计算结核菌素皮试的RR预测值，涉及5719例阳性个体和18 582例阴性个体，RR预测率为4.24（95%CI：3.30-5.46），未观察到异质性（I²=0%，p=0.51），详见图4。总体而言，IFN-γ释放试验相较于结核菌素皮试，具有更高的RR预测率，且差异具有统计学意义（p=0.008）。

13个队列可用于计算结核菌素皮试的RR治疗值，涉及3142例未治疗个体和1633例接受治疗个体，汇总的RR治疗率为1.11（95%CI：0.69–1.79），无显著差异。异质性无显著差异（I²=18%，p=0.26）。总体而言，IFN-γ释放试验相较结核菌素皮试，具有更高的RR治疗率，且差异具有统计学意义(p = 0.002)。

26个队列可用于计算结核菌素皮试PPV值，涉及6019例个体，合并PPV值为2.3%（95%CI：1.5–3.1%），但观察到高度异质性（I²=59%，p= 0.0001；附录第11页）。总体而言，IFN-γ释放试验的合并PPV值高于结核菌素皮试，且差异具有统计学意义(p=0.002)。

28个队列可用于计算算结核菌素皮试NPV值，涉及19638例个体，合并NPV值为99.3%（95%CI：99.0–99.5%），但观察到高度异质性（I²=65%，p=0.0001）。总体而言，IFN-γ释放试验的合并NPV值高于结核菌素皮试，且差异具有统计学意义(p =0.002)。

分别计算TST-10检测和TST-5检测的主要结局指标，发现TST-10的RR预测率和PPV值高于TST-5检测，但差异无统计学意义。

图4  结核菌素皮试的RR预测值森林图

■ 4. 双重检测

13个队列可用于计算双重检测的PPV值，涉及518例个体，合并PPV值为6.1%（95%CI：2.3–11.5%），但观察到高度异质性（I²=66%；p=0.0004），这一双重检测的PPV值同IFN-γ释放试验间无差异（p=0.482）。

12个队列可用于计算双重检测中IFN-γ释放试验阳性和结核菌素皮试阴性且发展为活动性结核的个体比例，涉及387例个体，合并比例为1.7%（95%CI：0.3–4.2%），未观察到异质性（I²=37%；p=0.097）。

15个队列可用于计算双重检测中IFN-γ释放试验为阴性和结核菌素皮试为阳性且发展为活动性结核的个体比例，涉及1779例个体，合并比例为0.8%（95%CI：0.2–1.6%），未见异质性（I²=41%，p=0.052）。

13个队列可用于计算双重检测的IFN-γ释放试验为阴性和结核菌素皮试均为阴性而进展为活动性结核的个体比例，涉及4567例个体，合并NPV值为0.5%（95%CI：0.2–1.1%），但观察到较高异质性（I²=70%，p=0.0001）。

此外，还计算了双重检测的NPV值，即FN-γ释放试验和结核菌素皮试均为阴性且未进展为活动性结核病的个体比例，合并比例为99.5%（95%CI 98.9–99.8%），但观察到高度异质性（I²=70%，p<0.0001）。其次，双重检测的NPV值与IFN-γ释放试验的NPV值间无统计学差异 (p=0.374)。

5个队列可用于计算IFN-γ释放试验和结核菌素皮试阳性个体的RR治疗值，涉及121例未治疗个体和1029例治疗个体。汇总的RR治疗值为7.84(95%CI：4.44-13.83)，未见异质性（I²=0%，p=0.46）。其次，双重检测的RR治疗值显著高于IFN-γ释放试验（p=0.009）。

表5  各项检测的所有计算指标

■ 5. 异质性和发表偏倚

首先，针对符合头对头试验的12项研究进行各项指标的再计算，上述各项结果未有变化。其次，对年龄、结核病负荷和人群进行了亚组分析和回归分析，均无法确定PPV值和NPV值计算过程中出现异质性的原因；Egger线性回归表明本次荟萃分析不存在发表偏倚。

■ 6. 总结评估

综上所示，IFN-γ释放试验的合并RR预测值显著高于结核菌素皮试，IFN-γ释放试验的合并PPV值显著高于结核菌素皮试，IFN-γ释放试验的合并NPV值显著高于结核菌素皮试，IFN-γ释放试验的合并RR治疗值显著高于结核菌素皮试。总体而言，本次大样本的荟萃研究表明IFN-γ释放试验的预测价值高于结核菌素皮试，且IFN-γ释放试验更好的RR治疗值，即IFN-γ释放试验阳性的治疗个体比未治疗个体进展为活动性结核病的可能性更小，而结核菌素皮试阳性的治疗个体与未治疗个体进展的可能性相同，这一点则提示IFN-γ释放试验有更好的靶向预防性治疗价值，这一发现可为高结核病负担国家在潜伏性结核病感染的管理上提供有价值的疾病预测和治疗信息；考虑到相对较低的价格以及全球范围的适应性，结核菌素皮试更适合用于大量筛选潜伏性结核感染个体。

其次，双重检测的PPV值，即IFN-γ释放试验和结核菌素皮试双重阳性个体的进展为活动性结核的个体比例与IFN-γ释放试验的PPV值，即IFN-γ释放试验阳性且进展为活动性结核的给体比例间无统计学差异，而双阳性者的合并RR治疗值明显高于仅接受IFN-γ释放试验检测为阳性的个体。总体而言，本研究观点支持非必要开展双重检测，但这一结论的验证还有待更大的样本量以增强说服力。同时，若处于感染风险极高、疾病进展迅速或者治疗效果不佳，以及或者需要额外的证据来说服患者接受并坚持治疗等情况下，可以采取双重检测策略。

本次荟萃分析存在一定局限性。首先，所有纳入的研究均为队列，易受到各类偏倚干扰；其次，不同国家BCG接种的政策和实践情况不同，可能影响结核菌素皮试结果；第三，纳入研究中HIV共感染患者群体较少，存在一定偏倚；第四，IFN-γ释放试验存在一定假阴性，导致NPV值被低估；第五，无法获得个体发展为活动性结核的风险因素以进行系统分析；第六，未能校正相对风险，故存在混杂因素的偏倚。最后，无法明确PPV和NPV计算产生异质性的原因。

结论

本研究表明在潜伏结核感染患者的检测和管理过程中，IFN-γ释放试验的预测价值高于结核菌素皮肤试验，且IFN-γ释放试验具有更高的预防性治疗价值，同时还发现了双重检测在非必要时开展总体获益较低。

MED-INF-CN-0340 Approval Date 20201019

END