【连载】SCLC的免疫治疗——从nivo获批看SCLC的治疗进展（2）
第二部分 SCLC的免疫治疗
免疫治疗在NSCLC中的成功也给SCLC带来了希望，最近nivo单药因为checkmate-032中相关数据获批2线及2线以上治疗SCLC。另外NSCLC的一线治疗中可以采用PD-L1 TPS来作为筛选患者及预判断疗效的生物标志物，但是这个指标在checkmate-032、keynote-028和NCT02359019等SCLC临床中并不适用。不过NCT02359019的研究提示炎症细胞浸润的基质界面也检测到PD-L1的表达，以PD-L1 CPS≥1%作为cutoff值可以筛选到临床更获益的患者，今年ASCO披露的keynote-158验证了这一结论。目前老罗、默大先生、施大爷、AZ四家均开展一线三期研究，其中IMpower133：期中分析达到共同主要终点（OS PFS）(可点击)。最后简单介绍了下一个非著名的TLR9激动剂lefitolimod，也在特定的群体里显示了临床获益。
相关背景请点阅先前推送
1. 【连载】SCLC的基本背景与治疗现状——从nivo获批看SCLC的治疗进展（1）
有几个因素驱动了SCLC免疫治疗的临床进展：除了临床上迫切需要外，免疫治疗在NSCLC领域的成功也重新燃起了在SCLC领域的希望，至少希望让某部分特定的患者可以临床获益。另外临床上也有免疫系统和SCLC相关的证据，首先SCLC引起的副瘤综合症也突出了免疫系统和这个疾病的相互作用，也支撑着这样一个希望就是免疫治疗可以重建或放大机体对肿瘤的免疫应答，其次SCLC和吸烟密切相关，肿瘤往往携带高水平的体细胞基因突变，可能编码新生抗原引起肿瘤特异性免疫。
大多数SCLC患者的免疫治疗都是集中在PD‑1/PD-L1和CTLA-4免疫检测点阻断剂上，这些抗体阻断剂已经在治疗黑色素瘤、肾细胞癌、NSCLC上取得了革命性的成功。
CTLA-4和PD‑1/PD-L1都是T细胞免疫功能的负调控因子。CTLA4在T细胞活化的早期阶段：致敏、增殖、抗原特异性这些发生在淋巴结的步骤，通常CTLA-4下调免疫应答，在治疗上抑制CLTA-4通路可以重新放大机体对肿瘤的免疫反应。PD-1/PD-L1也扮演类似的角色，但是是在晚期的效应阶段，主要是在外周血组织 ，一旦PD-1结合PD-L1后，下游信号可以抑制T细胞增殖、细胞因子分泌和溶解细胞的功能。肿瘤细胞会模拟这套系统来躲避免疫系统的监测从而存活，做个形象的比喻，抑制PD-1或者PD-L1可以“松开对免疫系统的刹车”来重新刺激免疫系统对特定肿瘤的应答。
checkmate032是目前已经完成的SCLC免疫治疗临床中最大的一个，是一个评估nivolumab单药或者联合ipilimumab治疗多种进展性实体瘤的1/2期临床。在SCLC队列分成2部分：1）非随机队列，招募了先前接受含铂化疗后进展的患者，nivo单药和nivo联合ipi分别98和61人；2）随机队列，至少接受过1轮化疗后进展的患者随机到单药组和联合组，分别147和95人。两部分的给药策略相同，nivo单药治疗组的用药剂量为3 mg/kg，静脉输注，每2周一次；nivo+ipi联合治疗组的用药剂量为nivo 1 mg/kg+ipi 3 mg/kg，每3周一次，共4个周期，此后nivo 3 mg/kg，每2周一次，所有受试者均接受治疗直至肿瘤进展或出现不可耐受的毒性。主要终点ORR。
在非随机队列部分，单药组和联合组的ORR分别11%和23%，而mDOR在14-18个月远远高于二线化疗通常用周来衡量。长期获益的可能性将会将来会带动SCLC免疫治疗的热度。
免疫治疗带来的持续相应转化为生存数据上的提升，单药组和联合组的mOS分别4.1个月和7.8个月，1年OSR分别27%和40%，2年OSR14%和26%，可以看出这些生存率的数值是前所未有的（先前提到，一线治疗的1年OSR 25-30%），也突出了免疫治疗对特定SCLC患者群体带来的希望。
在随机队列（N=242），ORR和前面非随机队列相近，单药组和联合组分别12%和21%，需要指出，这里两组各自出现1例CR。
两部分结合的亚组分析(N=401)中，单药组和联合组整体的ORR 11% vs 22%，各个亚组（2线 vs 3线及以上、铂敏感 vs 铂耐药）分析后，并没有发现特别受益或者特别不受益的群体。
下一个问题就是免疫治疗的安全性如何，尤其是联合治疗组。nivo单药通常耐受较好，很少有患者发现有明显的毒性，即使有也只有极少数中止治疗。参考临床医生治疗NSCLC，anti-PD-1通常耐受很好。
尽管加了CTLA-4阻断剂以后ORR、OS都有提升，但是同样也增加了毒性。表中可以看出checkmate 032的联合组，1/3以上患者有3-4级TRAEs，其中10%需要停止治疗；另外联合组有4例治疗引起的死亡（重症肌无力、肺炎、惊厥/脑炎和自身免疫性肝炎），而单药组只有1例（肺炎）。仍然有一半不到的联合组患者受这些不良事件影响，但基本可以用激素控制并最终解决。
对于因为3/4级TRAE而不得不中止联合治疗的患者，是否继续单药或者联合需要根据每个患者经历的毒性情况。有些毒性是CTLA4抑制剂特有的，比如结肠炎或可能的垂体炎，对于这些患者专家建议如果确定这些AE是由ipi引起的就继续nivo单药治疗，黑色素瘤的研究表明这种序贯治疗ipi和nivo几乎没有毒性交叉。所以即便这部分SCLC患者的身体可以继续联合治疗，还是建议nivo单药继续治疗。
这张是另一个需要考虑的重要问题，也是从NSCLC的治疗经验而来的，就是PD-L1表达水平是不是判断SCLC患者免疫治疗临床获益的有效的生物标志物？在NSCLC患者中，PD-L1表达水平与缓解率相关，现在也有伴随诊断的试剂盒去筛选哪些患者适合pembro的一线治疗。
再看回来，SCLC患者中，肿瘤细胞表面PD-L1的表达似乎不常见。checkmate-032中只有18%的患者肿瘤细胞表面PD-L1表达≥1%（28-8 IHC），更重要的是PD-L1的表达也不能来判断nivo单药或联合ipi组的临床获益。两组中都是 PD‑L1<1%患者的ORR高，而 PD-L1≥1%患者的ORR低。( PD‑L1<1% vs PD-L1≥1%)单药组中为：14% vs 9%，联合组中为：32% vs 10%。因此PD-L1的表达不能作为一个好的标志物（既不常见也不好预测）。
接下来看下K药，keynote-028是一项旨在评估进展型实体瘤治疗的1b期临床，其中包括了标准治疗失败或者不耐受的广泛期SCLC患者。研究最终招募并分析了24位PD-L1阳性（肿瘤细胞、炎症细胞、间质细胞中PD-L1≥ 1% by 22C3 IHC）、转移或不可手术的SCLC患者。pembro按每两周10mg/kg的剂量给药，前6个月每8周检测应答情况，随后改为每3个月检查。获得CR、PR及SD的患者按计划持续治疗24个月直至出现进展或不可耐受的毒性。主要临床终点是ORR和安全性。
和checkmate-032不同，keynote-028是基于PD-L1表达来筛选患者的。SCLC队列中，最初招募165人，其中145人筛查PD-L1表达，46人PD-L1阳性（≥1%），最终根据结合其他入组标准等只有24人接受pembro治疗，只有最初队列的15%。尽管能在SCLC患者中发现PDL-1的表达，但是这个研究同样也标示SCLC中PD-L1表达并不常见，因此不能成为一个有效的标志物来预判哪些患者更容易从免疫治疗中获益。
研究中和pembro单药相关的AEs相对较少，这个和NSCLC的治疗经验相似。整个研究中8例3-5级AEs但只有2例是治疗相关/TRAEs：1例3级胆红素升高，1例3级乏力伴随5级结肠炎或肠缺血。最常见的TRAEs还是乏力、疲劳和咳嗽。
pembro单药的ORR 33.3%，中位持续应答时间/mDOR 19.4个月（checkmate 032 nivo单药17.9个月，虽然不能直接比，但是数字上还是接近的）。尽管结果某种程度上和checkmate 032的数据还是有所不同：PD‑L1≥ 1% 患者的ORR低于PD-L1<1%，但富含PD-L1群体的ORR也不是高到来将之作为判断是否会临床获益的标志物。
mPFS 1.9个月预示只能让一小部分SCLC患者获益，但是这种获益会持续很长时间，PFS曲线在25%的地方能延续2年左右，说明在这部分患者群体中的有效是明确的。
也有研究评估pembro用于进展型SCLC一线治疗后的维持治疗。在这项开放性2期研究中，45位在4-6轮依托泊苷联合卡铂或顺铂一线化疗后应答或者疾病稳定SD的广泛期SCLC患者在最后一轮化疗完成后开始pembro的维持治疗，8周的疗程，每3周200mg静脉给药。患者需要较好的身体状态(ECOG PS 0-1)，有脑转移或者接受过PCI的也可以被纳入研究。患者一直给药24个月或者直至出现疾病进展或不可耐受的毒性，每两个疗程评估一次应答。主要终点PFS，计划的相关性研究包括肿瘤组织PD-L1表达(by DAKO 22C3 antibody IHC)和循环肿瘤细胞(疗程1、2、3之前)的检测，此临床登记号NCT02359019。
结果并不令人满意，ORR很低，只有4例患者，其中1例CR、3例PR。对于已经接受化疗的患者来说ORR并不能作为一个有意义的终点，临床上需要进一步观察哪些患者由更持久的疾病控制。
PFS的结果也显示pembro维持也只能得到很少的持续疾病控制，没有患者在12个月后还是无疾病进展。但是需要指出，这个只是个小样本研究，未来当然可以继续探索PD-1维持治疗，具体怎么设计还是需要优化使之有效。
需要指出的是这项研究中PFS虽然没有获益，但是OS有了显著延长：中位值 9.2 mos (90% CI-6.1-15.2)，部分患者还是能够从维持治疗获益(10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.8504)。
研究中同样检测了30份SCLC患者肿瘤样本的PD-L1在肿瘤细胞中的表达，10%的样本是阳性(检测出任何水平的肿瘤细胞PD-L1表达)依旧预示着SCLC患者中PD-L1表达不常见，这部分患者额PFS从4.8-9.8 mos不等，所幸的是这3名患者在最后一次分析时依旧存活、五疾病进展且一直在治疗。
染色发现，除了在肿瘤细胞表面外，在炎症细胞浸润的基质界面也检测到PD-L1的表达，这可以说是免疫系统面对肿瘤细胞的“战场”。
从这个角度考虑，需要看一下基质界面表达PD-L1的患者与那里缺乏PD-L1表达的患者相比是否有PFS的获益。尽管这个研究样本很小，但是仍然有必要弄清楚基质界面处的细胞间互作在那些更容易应答的患者体内如何起作用。
目前完成的临床中checkmate-032是最大的，提供了PD-1靶向治疗可以在SCLC治疗中起作用，也因为这个研究NCCN也在FDA批准前就推荐nivo单药或者联合ipi治疗6个月内复发的SCLC。
下面插播下2018年ASCO等会议更新：
首先我们回顾下keynote-158，这项试验的意义在于，之前评估PD-L1表达是否可以作为临床获益的标志物的预测都是用TPS，这个试验在先前的经验中改用了CPS≥1%这个指标（PD-L1–positive was defined as PD-L1 combined positive score ≥1）。之前ASCO2018上的SCLC临床研究（可点击）有简单介绍，但当时纯粹文字，下面有详细的介绍及亚组分析图。
keynote-158是篮式研究，包括了10种肿瘤类型和携带MSI-H的肿瘤。讨论的数据来自SCLC队列。
患者入组标准：不可手术and/or转移型SCLC、标准治疗后进展或者不可耐受、状态较好ECOG PS 0-1等。给药及疗程与keynote-028相同，不同的是应答率的检测频次。主要临床终点ORR，次要终点PFS、OS、DOR和安全性。
标志物的亚组情况：1）PD-L1阳性39%，阴性47%(阳性即CPS≥1%)；2）绝大多数患者都是非微卫星高度不稳定non-MSI-H。
临床数据方面，有效性数据即使不用什么文字游戏，PD-L1阳性组明显好于阴性组。下表是后面几幅图的简单总结。直观比较，ORR和OS都好于已经披露的单药或联合组的免疫治疗数据，另外整体OS接近一线化疗，1年的生存率远超现有疗法。另外虽然两个亚组的PFS接近，但是阳性组在6个月和1年时候的PFSR远远高于阴性组。
此外截至data cutoff，中位持续应答时间mDOR还未到达(not reached)，但产生应答的患者中有12名的持续应答时间超过1年，占73%。
安全性事件方面：因为AE中止给药的仅5%，整个3-5级TRAEs 12%，整体耐受性比较好。
所以这个研究最关键的可能就是PD-L1 CPS≥1%可能作为目前评估 PD-1免疫治疗2线SCLC的一个标志物，未来是否可以用于1线治疗的biomarker也多了一个选择。
另外，AZ旗下Durvalumab±Tremelimumab也有类似checkmate 032的1/2期临床，数据基本接近，只是样本量太小，这里不详细介绍，有兴趣的朋友可以把这张表填完，老衲这两天是填不动了。
因此这几家都在之前的基础上开了1线治疗SCLC的3期临床：
进展最快的是老罗家的IMpower 133，之前宣布期中分析达到共同主要终点（OS PFS）（可点击）。
默大先生家的
施大爷开了checkmate-451和checkmate-331两个，其中451定位一线含铂化疗后应答的广泛期SCLC患者的维持治疗，331是nivo单药对比托泊替康或氨柔比星治疗一线化疗或者化学放射治疗后复发或者进展的局限期及广泛期SCLC，虽然定位2线，但这个是几个大3期里唯一有招募局限期SCLC患者的，中国入组182例，目前已经入组完毕。
AZ也不甘落后
免疫检测点阻断剂治疗SCLC的基本介绍到这里，下面再介绍一个免疫治疗SCLC相关的非热们品种，机理是免疫激动剂。
TLR(Toll样受体)是天然免疫的重要成分，家族包括TLR 1-10，其中TLR9主要表达的B细胞和树突状细胞表面，活化TLR9可以激活天然免疫和获得性免疫。天然免疫：TLR9激动剂连接TLR9阳性的外周血树突状细胞后释放INF-α，活化单核细胞、NK细胞、T细胞、NKT细胞，产生NK细胞趋化因子IP-10(IFN-g-induced protein 10, CXCL10，具有抗血管生成作用)。而B细胞的TLR9信号活化后，促进分泌各种炎症因子，促进B细胞分化为产生抗体的浆细胞。
MOLOGEN AG研发的 lefitolimod (MGN1703)是DNA类TLR激动剂，有着广谱的免疫调节活性。2017年ESMO会议上报道了 lefitolimod维持治疗广泛期SCLC的2期研究，试验组在4个周期的一线化疗后给与2个周期的化疗与 lefitolimod 的联合，之后是 lefitolimod 的维持。
主要终点是意向治疗群体的OS(OS-ITT)。
但是在整体的人群里面并没有看到OS的改善。
亚组分析：定义CD86+CD19+ B细胞的比例在<15.4%这么一个cutoff值为治疗前B细胞活化率偏低，这部分患者接受 lefitolimod治疗后OS延长，死亡风险降低。
亚组分析：治疗前患慢性肺阻塞COPD患者接受 lefitolimod治疗后OS延长，死亡风险降低，这部分病人。
为什么活化B细胞数量偏低的患者更有效？可能是活化的B细胞里面有调节性B细胞，这些调节性B细胞在肿瘤周围抑制细胞毒T细胞、NK细胞，我们可以看出，Lefitolimod治疗明显活化CD169+单核细胞，产生趋化因子IP-10。未来将针对这类患者开展研究，以验证Lefitolimod维持治疗的疗效。
而和免疫检测点抑制剂的联用方面，Lefitolimod联合PD-1单抗在结肠癌和淋巴癌的老鼠模型中显示了协同作用。而另一个TLR9激动剂CMP-001在联合pembro后，在那些原本对PD-1抗体耐药的进展型黑色素瘤患者体内也产生了应答。