这款“老鼠药”害死了无数牛羊，反倒救了总统一命

华法林是抗凝药中重要的一员。它出身不算显赫，但疗效卓越，经久不衰。它既便捷又麻烦，吃起来省事，但剂量却必须小心翼翼。关于它的发现，则是一个有趣的故事。

01

甜三叶草剧毒之谜

1921年，一种奇怪的现象在加拿大亚伯达州和美国北达科他州的很多牧场中蔓延开来。牧场主们发现牛羊们突然之间变得非常脆弱，外伤或者小小的手术（如阉割和截角等）都会导致它们流血不止而死去。奇怪的是，这些牧畜的生活环境和所吃的饲料与往年并没有两样，这让牧场主们百思不得其解。

为查明真相，加拿大兽医、病理学家弗兰克·斯科菲尔德（Frank Schofield）到处奔波进行流行病学统计。他发现这一年冬天异常温暖潮湿，以至于牧场储存的牧草发霉，最后揪出罪魁祸首就是腐烂变质的甜三叶草（Sweet Clover，也称甜苜蓿）。1924年，他就此发表论文并称之为“甜三叶草病”。

弗兰克·斯科菲尔德

甜三叶草是从欧洲引进的优质牧草，具有独特的香味，营养丰富，还能增加土壤的氮含量，培肥地力。每年冬天，牧场主们都要收割大量的甜三叶草堆积库存，但它唯一缺点就是越冬时容易霉变。

斯科菲尔德因此推测，这些发霉的甜三叶草造成了牛羊的出血不止。为了证明这一推论，他又把新鲜和发霉的牧草分别喂给兔子，结果吃发霉牧草的兔子发生了异常出血，而吃新鲜牧草的兔子则安然无恙，从而证明了自己的假设，但甜三叶草什么成分有剧毒仍然是个谜。

左为吃了干燥草料的家兔，右为吃了腐败草料的家兔

恰在这一时期，席卷世界的经济危机正给美国人民的生活带来极大困扰，而病因尚未知晓的「甜三叶草病」疫情又导致大量牲畜死亡和经济损失，这无疑对北美牧区的居民是雪上加霜。

经济危机中的美国群众

02 

历经7年终于破解谜团

终于，有一位名叫阿德.卡尔森（Ed Carlson）的老牧场主坐不住了，他可不允许自己仅有的牛群死得不明不白的。在一场暴风雪中，他用卡车载着一头死亡的奶牛、一桶不凝固的牛血以及约45 kg甜三叶干草，跋涉约300公里，来到了当地一所不起眼的农业试验站。在那里，他偶遇了1个月前刚刚开始研究「甜三叶草病」的生化学家卡尔·林克（Karl Link），彼时林克年仅32岁。

卡尔·林克

林克教授生于美国印第安纳州的拉波特市，父亲是一位路德教牧师。林克于1918-1925年就读于威斯康辛大学农业学院，并于1925年获得了农业化学博士学位。随后，他在美国国家教育委员会的资助下，前往欧洲进行博士后培训，曾在苏格兰和瑞士进行研究并先后与Fritz Pregl（1923年诺贝尔化学奖得主）和Paul Karrer（1937年诺贝尔化学奖得主）共事。

在那个风雪之夜，卡尔森送来的死牛、不凝血和发霉的干草，为林克提供了珍贵的研究材料。林克很快查阅到斯科菲尔德关于“甜三叶草病”的论文，于是便建议牧场主不要再喂牛羊发了霉的三叶草。在威斯康辛校友基金会的资助下，他开始带着博士生斯塔曼（Stahlman）等人专门从发霉的甜三叶草中提取化合物，目标就是找到能导致血液不凝固的神奇物质。

历经7年的艰辛努力，1940年林克终于从这些发霉的牧草中分离出了具有抗凝血作用的物质，确定了它的结构，并进行了人工合成，命名为“双香豆素”。直至今天，双香豆素类药物仍被作为重要抗凝药物类别写进药理学教材。当然，那时的林克教授和他的博士们都没有想到这一点，因为从活性化合物到真正的药物之间还有一段不小的距离。

林克教授在威斯康星大学生化实验室

至此，人们知道了甜三叶草剧毒的真相。原来甜三叶草含有的香豆素使之具有香味，不过香豆素本身并无毒性，但在霉菌的作用下会被氧化为双香豆素，双香豆素分子结构与维生素K相似，会与其产生竞争性拮抗作用，干扰后者在肝脏合成凝血因子过程中的抗凝作用。所以双香豆素进入牛羊体内后，一点皮外伤就会导致其出血不止而死亡。

至此，困扰北美牧区近20年的牧场迷案也算告一段落了。此后，林克和其团队继续合成了超过百种的双香豆素结构类似物，它们抗凝效果强弱不一。

03 

华法林横空出世

1945年，林克教授因肺结核住进了疗养院，但他仍然对双香豆素念念不忘。此时正值二战期间，美国鼠患严重，亟需有效的灭鼠手段。于是在休息的日子里，一个做老鼠药的想法萌生了。

当时流行的灭鼠药都是氰化物类的，除了药老鼠的能力强以外，毒人的效果也不赖。而且氰化物能迅速杀死老鼠，老鼠生性警惕，一旦发现同类吃了某种东西后立刻死掉，就不会再碰这种食物了。而双香豆素就能完美解决这个问题。老鼠服下并不会暴亡，而是等着慢慢流血而死，它们再聪明也不能将同类的死亡与几天前吃的食物联系在一起。

于是，林克出院后便把实验室自1940年以来合成的双香豆素类似物以及相关数据反复研究，又经过三年的筛选改进，终于在1948年合成了符合要求的苄丙酮香豆素。由于这项艰苦的研究工作是由威斯康辛校友基金会（Wisconsin Alumni Research Foundation）资助的，所以将它取名为Warfarin（WARF：基金会；-arin：香豆素词尾），中文译为华法林，沿用至今。

之后的几年里，华法林在灭鼠药领域一直独占鳌头，一般投饵后三周内灭鼠率可达90%以上，为人类的除鼠事业作出卓越贡献。作为拥有华法林专利权的林克、斯塔曼和威斯康辛校友基金会也获得丰厚的回报。

04

从灭鼠药到抗凝药的华丽转身

随着华法林在灭鼠事业上的巨大成功，逐渐有医师开始尝试在临床中使用该药用于抗凝。因曾用作「灭鼠药」，患者在接受该药上存在一定困难。

1951年，一位绝望的美国士兵吃下鼠药华法林企图自杀，可他并没有很快死去，在被送去医院注射维生素K后，他就满血复活了，这个意外事件也让人们意识到华法林用在人身上还是挺安全的。

其实在这之前，双香豆素已经进入临床，作为抗凝药物，由于可以口服，它常被医生用于替代肝素。如今，华法林比双香豆素药效更强大，其抗凝作用也一样能被维生素K所阻断，更重要的是，华法林比双香豆素更加安全，于是华法林用于临床治疗的实验在医院开展起来。终于在1954年，美国FDA批准华法林作为药物用于人体。

不过林克还是很担心：病人愿意吃“老鼠药”华法林吗？据说在1953年，苏联领导人斯大林病逝，根据其死亡前的出血症状，美国情报机构认为，纯的华法林是白色无味粉末，很适合用来下毒，可能是贝利亚和赫鲁晓夫用华法林毒死了斯大林。

转机出现在1955年，二战英雄、五星上将、时任美国总统的艾森豪威尔在打高尔夫球后出现心肌梗死，随后服用了华法林进行抗凝治疗，总算有惊无险地度过了难关。这使得华法林名声大震，口服抗凝药物的历史也就此进入了华法林时代。

艾森豪威尔用了都说好

直到现在，华法林仍是临床抗凝治疗的基础性药物，是心血管医生手中的“王牌药物”。不过更让人兴奋的，还是近年挪威卑尔根大学的一项研究。研究发现，相比于未曾服用过华法林的人，使用华法林可将所有癌症发生的风险降低16%。如果华法林这棵老树，真的能开出新花来，那将又是另一段医学传奇了。