陆晨教授述评丨那些继发性甲旁亢的孩子，怎样得到更有效的治疗？
每个孩子，都是家长最珍视的宝贝，而孩子的患病，往往会让整个家庭陷入身心的重重煎熬。同时，儿童罹患疾病还可能影响生长发育，造成长期的不良影响。而那些继发性甲旁亢的孩子，更可能造成骨骼异常和心血管疾病相关的不良预后，但同时，儿童SHPT患者的传统疗法并未实现满意的治疗结果。他们怎样可以得到更有效的治疗？
继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）是慢性肾病最常见的并发症，主要特征是矿物质代谢紊乱、甲状旁腺激素（PTH）分泌增多和甲状旁腺增生，可引起肾性骨营养不良、心血管钙化，严重影响患者的生存质量和预后。针对SHPT的治疗主要包括低磷饮食、磷结合剂、活性维生素D、西那卡塞等拟钙剂、PTX等。
2017年KDIGO已将西那卡塞列为治疗终末期肾病透析患者继发性甲旁亢的一线药物，西那卡塞在成人终末期肾病透析患者中的安全性和代谢数据已经得到充分的研究。然而，西那卡塞在儿童患者中的应用数据尚不充分。
那么，传统治疗无效或不适用的儿童SHPT患者，是否可以使用西那卡塞？有哪些研究数据支持？权威组织是否发布过共识声明？
西那卡塞
治疗儿童SHPT患者的临床研究一览
根据多项临床研究的结果，2017年，欧盟批准使用西那卡塞治疗对传统治疗无效的透析患儿SHPT。
有关西那卡塞在儿童患者SHPT中应用的研究较少，小编整理了已发表的相关研究和病例报告摘要如下。
临床研究一览
1
Amgen研究：开放标签、单剂量试验。12例SHPT患儿，年龄：28天-6岁，接受西那卡塞0.25mg/kg，随访72h。
主要结果
1.患者血浆中PTH水平在2h降低11%，在8h降低30%，在72h恢复到基线水平；
2.不良事件：1例无症状低钙血症，1例体温升高，1例出现呕吐、导管部位出血。
SohnWY, et al.Pediatr Nephrol.2019;34:145–154.
2
回顾性研究，10例难治性SHPT患儿，年龄：6-36个月，接受西那卡塞初始剂量为0.4-1.1mg/kg/天，剂量30天调整一次，治疗6-36个月。
主要结果
1.达到PTH目标150-300pg/ml所需的中位有效剂量为2.8mg/kg/天(范围：2.0-3.1)。达到目标所需时间为112天(范围：56-259)。6个月时PTH中位总体下降82%；
2.在西那卡塞治疗期间，线性生长显著改善；
3.4名受试者出现无症状低钙血症，但无重度不良事件发生。
Arenas Morales AJ,et al.Pediatr Nephrol 2019;34:129–135.
3
Amgen研究：单臂、开放标签、安全性试验。18例SHPT患儿，年龄：28天-6岁，接受西那卡塞联合传统治疗26周。开始/最大日剂量0.25/4.2 mg/kg（n=8）。由于在另一个试验中发生死亡事件，14个月临床保留/改变方案：0.20/2.5mg/kg（或60mg，以较低者为准)(n=10）。
主要结果
1.70.6%的患者PTH水平降低30%以上；2.52.9%的患者在研究期间PTH＜300pg/mL；
3.28天-2岁受试者无Ca<2.25mmol/L，2-6岁受试者无Ca<2.10mmol/L，2例Ca<2.2mmol/L；
4.94.1%的受试者出现≥1个治疗期不良事件；
5.10例感染（58.8%；主要为上呼吸道感染、支气管炎和病毒感染）；
6.其他不良事件包括咳嗽、高血压；
7.低钙血症1例。
Goodman (2017)a ASN FR-PO291.
4
单臂、开放性标签试验；28例SHPT患儿，接受西那卡塞0.5–1.5mg/kg/天，治疗24个月。
主要结果
1.治疗期间PTH降低（60%-97%），血清Ca、P和CaⅹP无显著差异；
2.无症状性低钙血症、低磷血症；
Alharthi A A,et al.Medicine,2015,94(2):e401.
5
4例SHPT腹膜透析患儿，接受西那卡塞治疗超过6个月。
主要结果
1.2名患者的PTH水平在治疗4周时下降>70%，在3个月或>6个月时下降>60%；
2.另2名患者在4周时出现短暂的PTH降低，3个月时升高，最后接受甲状旁腺切除术治疗；
3.无不良事件发生。
Dotis J,et al.J Pediatr Endocrinol Metab.2013.26:39–43.
6
2例患者（11岁和13岁），接受西那卡塞30mg/天，治疗8周。
主要结果
1.第1名患者：治疗4周时PTH水平下降26%，8周时下降39%；
2.第2名患者：治疗4周时PTH水平下降25%，8周时下降40%；
3.无药物相关的副作用。
Youssef D,et al.Arab J Nephrol Transplant.2012;5:51–53.
7
单臂、开放性标签试验；6例SHPT患儿，接受西那卡塞0.4–1.4mg/kg/天,治疗3个月-3年。
主要结果
1.治疗期间PTH降低（86%-98%），血清钙（Ca）、P和CaⅹP无显著差异；
2.2例患者出现症状性低钙血症，其中一例停药（5个月），另一例通过增加钙补充剂、阿法骨化醇解决；
3.3个月时3例患者出现低磷血症，分别通过减少剂量、减少磷结合剂和增加阿法骨化醇来纠正。
Platt C,et al.Pediatr Nephrol 2010;25:143–148.
8
2.5岁女性CKD腹膜透析患者，接受西那卡塞15mg/天，每天1次，治疗30周。
主要结果
开始治疗时PTH为3774pg/mL，停用西那卡塞3个月后PTH降至134 pg/mL。
Runowski D,et al.Pol Merkur Lekarski.2009;26:343–345.
9
单臂、开放性标签试验；7例SHPT患儿，接受西那卡塞0.25mg/kg，治疗4周
主要结果
1.iPTH降低79%，血钙降低7%，血磷降低33%，CaⅹP降低41%；
2.2例无症状低钙血症患者（Ca<2.20mmol/L），接受醋酸钙/骨化三醇成功治疗；
3.无重要不良事件发生。
Muscheites J, et al.Pediatr Nephrol.2008;23:1823–1829
ERA-EDTA西那卡塞
在儿童透析患者中的应用专家共识
尽管多项研究证实了西那卡塞可有效治疗儿童SHPT，但国内外尚无有关西那卡塞在儿童SHPT患者中应用的指南。
因此，2019年10月，欧洲儿科肾脏病学会(ESPN)联合欧洲肾脏学会-欧洲透析和移植学会(ERA-EDTA)慢性肾脏疾病矿物质骨骼疾病工作组对此提出共识声明：建议接受传统治疗（包括活性维生素D）后，仍具有持续或严重甲状旁腺功能亢进症，且血钙水平较高的3岁以上透析儿童可使用西那卡塞；但白蛋白校正血钙水平<2.40mmol/L、QT间期延长的患者不可使用西那卡塞；有癫痫发作史、心律失常、严重肝病或依从性差的患者谨慎使用西那卡塞。
具体治疗方案如下：
1.起始剂量≤0.2mg/kg/天。白蛋白校正血清钙>2.2mmol/L时，可根据PTH水平以0.2mg/kg/天增加剂量，最大日剂量为2.5mg/kg(不超过180 mg)。剂量调整间隔至少为4周。
2.用法：可口服或经鼻饲管/胃管给药，每日一次。
3.当PTH100-150pg/mL时减少西那卡塞剂量；当患者PTH水平下降过快，PTH浓度低于目标范围时停用西那卡塞。
4.当白蛋白校正血清钙＜2.2mmol/L时，减少西那卡塞剂量或停用。
5.慎用可延长QT间期、或与西那卡塞有相互作用的药物。
6.西那卡塞治疗后应每月检测一次PTH水平；每周监测一次血钙水平，维持剂量治疗后至少每月监测一次。
7.出现症状性低钙血症，如痉挛、手足抽搐、QT间期延长或严重副作用时，应停用西那卡塞。
鉴于现有证据有限，该共识中主要讨论了儿童透析患者开始应用西那卡塞前需要考虑的因素、西那卡塞的适应症与禁忌症、治疗方案及监测方法等。对于儿童SHPT患者，传统治疗联合西那卡塞有助于控制PTH水平，可避免患者接受甲状旁腺切除术。但西那卡塞对儿童患者矿物质稳态的影响并不明显，可能是由于儿童骨骼生长活跃。
儿童SHPT患者
使用西那卡塞是否有严重不良反应？
上述9项西那卡塞治疗儿童SHPT患者的研究中，均未发生与治疗相关的严重不良事件，其余不良事件：无症状低钙血症（n=7）；症状性低钙血症（n=3）；低磷血症（n=3）；恶心（n=3）；体温升高（n=1）；呕吐、导管部位出血（n=1）。整体而言，西那卡塞应用于儿童SHPT患者的安全性及耐受性良好。
另外，由于钙敏感受体在生长板软骨细胞上表达，部分研究者担心西那卡塞作为钙敏感受体激动剂可能影响儿童的生长。但近期一项关于尿毒症大鼠的研究显示，使用西那卡塞对生长板软骨细胞功能没有负面影响。Alharthi等研究者发现儿童SHPT患者使用西那卡塞24个月后其线性生长未受到不利影响；Arenas Morales等学者的研究中发现6-36个月的SHPT患儿在接受西那卡塞治疗期间，患儿线性生长显著改善。因此，西那卡塞可能有益于儿童生长，但这仍有待进一步的研究证实。
另外，现有研究并未分析西那卡塞对儿童SHPT患者并发症及危险因素的影响，如骨痛、骨折、心血管事件、甲状腺切除术或死亡率等，这些将是未来的主要研究方向。
总结
既往，儿童SHPT患者在维生素D/磷结合剂等传统治疗无效后，并无有效的治疗方案可供选择。
西那卡塞对于继发性甲旁亢PTH、Ca、P等指标的控制，及临床硬终点如骨折、心血管事件、全因死亡等的改善已得到广泛认可，并被2017KDIGO指南列为一线药物，但儿童中的用药经验相对不足。
2017年，欧盟批准使用西那卡塞治疗对传统治疗无效的透析患儿SHPT。继此之后，2019年ERA-EDTA发布了西那卡塞在儿童透析患者中的应用专家共识，讨论了儿童透析患者开始应用西那卡塞前需要考虑的因素、西那卡塞的适应症与禁忌症、治疗方案及监测方法等。
本文分享的近期研究，也提供了儿童SHPT患者中应用西那卡塞的相对安全有效的临床结果，西那卡塞可将PTH控制在靶目标范围内，且临床安全性良好，希望可以为儿童SHPT患者的临床治疗提供有价值的参考，让这些患儿，得到更有效的治疗，也为这些家庭，带来更多的欢乐与希望。
专家简介
陆 晨 教授
医学博士、教授、研究员、主任医师、博士生导师、国务院特殊津贴专家、中国医师奖获得者、白求恩式好医生、新疆优秀归国留学人员、新疆维吾尔自治区人民医院副院长
任中华医学会肾病分会委员、中国医师协会肾脏内科医师分会委员、中国肾病病理生理专业委员会常委、中华医学会老年医学分会肾脏病学组委员、中华医学会内科分会青年委员、新疆医学会肾脏病专业委员会主任委员、新疆肾脏疾病研究中心主任、新疆肾脏病质控中心主任、新疆肾脏病专科联盟牵头人
《中华肾脏病》等6个专业杂志的编委或审稿人，曾在意大利罗马大学学习，先后主持国家自然基金课题和新疆维吾尔自治区重大科技专项等课题或项目21项，以第一完成人获新疆科技进步一、三等奖5次华夏医学奖、中国医院协会“科技创新奖”和中国研究型医院学会“医学成果转化奖”各1次、2项实用专利、2项计算机软件著作权，参编中国专家共识和血液净化SOP各1次
专家点评
继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）是慢性肾病最常见和最难处置的并发症，长期以来困扰着肾科医生和广大患者，既往更多关注Ca、P或PTH等某一单项指标，但是近年的发展和指南更加聚焦在多指标的综合评价和评估上，希望通过综合评估能够更好地把西那卡塞这类药物用好、用准、用精、用活，特别是儿童患者需要我们更细心、更用心、更关心，祝普天下的患者都能早一天摆脱疾病的困扰。
参考文献
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