设计“即插即用”基因电路合成人乳寡糖,核心产品落地在即 | 专访一兮生物

母乳是新生儿呱呱坠地后最主要的营养物质来源,对新生儿的生长发育以及免疫功能的提升至关重要。
但是,由于母亲缺奶、疾病或者是工作不便,导致很多母亲不得不放弃母乳喂养。2019 年联合国儿童基会数据显示,全球仅有 40% 的婴儿能够获得 6 个月的纯母乳喂养。
目前,大多数新生儿依靠配方奶粉维持营养所需,但在营养成分和功能方面始终无法替代母乳。
人乳寡糖(Human Milk Oligosaccharides,HMO)是新一代配方奶粉的应用标准,含 HMO 的配方奶粉的成分和功能更接近母乳。大量医学研究表明,HMO 具有独特的益生元作用,在抗病毒和细菌感染、免疫调节、肠道菌群调节 / 促进新生儿早期大脑发育等方面扮演着重要的角色。HMO 已经被广泛应用于新一代配方奶粉、乳制品、饮料、特医食品等。
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图 | HMO 功能(来源:hindawi )
人工合成 HMO 有生物合成和化学合成两种途径,然而,通过常规生物合成方法产量低、成本高,采用化学合成法效率低、工艺复杂、可能存在安全性问题,两种方式都不太具备产业化发展前景。
以具有产业化前景的方式生产出 HMO 是破解全球性喂养难题的 “一剂良方”。现在很多科研机构和公司将目光转向了合成生物学技术,利用合成生物学途径合成 HMO 似乎可以给出最优解。
一兮生物就正在利用合成生物学方式计算生产 HMO 的最优解。这是一家产品导向型的合成生物学初创公司,利用合成生物学 “工程化” 思维设计并构建自然界中不存在或尚未发现的模块化基因电路,从而调控原材料的合成。
据了解,一兮生物依靠其搭建的工程菌株基因修饰平台(GMM 平台)为客户合成并供应原材料,产品以合成糖类物质为主。其核心产品就是生产 HMO 的一系列衍生品,包括 2’-FL,以及 HMO 的另外两种成分 3’-FL、LNnT 等,产品将应用于医药、健康、食品等多个领域。
一兮生物利用合成生物学途径合成 HMO 的底层逻辑是什么?在一兮生物创始人兼首席执行官刘振云看来,HMO 应用潜力巨大,市场规模将会进一步扩大。不过,当前效率和成本仍是两大待解难题。
刘振云博士毕业于北京大学医学部,创办一兮生物之前,他曾主持过 CAR-T、溶瘤病毒等多个项目。
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图 | 一兮生物创始人兼首席执行官刘振云博士(来源:受访者提供)
“想做患者用得起的人乳寡糖”
“我们在合成生物学领域是'新手’,不过在 CAR-T、免疫疗法领域应该算得上是一个'老手 ’了。” 刘振云说。他本人在 CAR-T 治疗领域拥有多年研发和治疗经验,而正是在 CAR-T 领域的实践中让他决心进入合成生物学领域。
指针回拨到 2015 年,刘振云发现常常会有患者由于免疫功能低下引发反复感染。他们做了很多类比之后发现,母乳喂养的婴儿在免疫功能尚不完善时并不会发生感染。通过大量文献查阅,刘振云发现这种物质正是母乳中所含的一种称之为人乳寡糖(Human Milk Oligosaccharides,HMO)的天然成分,该成分在婴儿抗感染过程中扮演了重要角色。
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图 | HMO 结构(来源:hindawi )
刘振云回忆道,HMO 的价格太贵了,患者难以承担昂贵的费用。当时,每克 HMO 需要好几百元,一个肿瘤患者一天需要用 20-30 克,半个月需要用半公斤,费用将近几十万元。这笔费用对于患者来说是一笔沉重的负担。
“我在想是否可以人工合成这种成分,和一些从事合成生物学的老师进行了探讨和研究。我觉得人工合成多基因组会是未来的一大发展趋势。经过综合考量,创业时我选择了合成 HMO 这个方向,希望能合成更便宜、患者用得起的 HMO。” 刘振云说。
HMO 产品的应用场景很多:一可以用于婴幼儿配方 / 其他奶粉,这是 HMO 应用最广的领域;二用于食品添加剂、或者是保健品中,提高人体免疫力;三基于 HMO 有良好的抗炎和抗感染能力,应用于特医食品;四还在探索将其应用于药物辅料。
于是,在 2019 年刘振云成立了一兮生物,所选方向就是合成并生产糖类物质。
据刘振云介绍,一兮生物是一家研发型合成生物学公司,研发人员占了团队成员的 2/3 左右。和平台型公司不同,一兮生物从市场需求、产品出发,逆向思维设计产品所需微生物。
设计基因电路合成人乳寡糖,市场应用潜力巨大
如何提高 HMO 的生产效率并降低成本?
基于合成生物学思维、结合高通量测学技术、基因组学、基因编辑技术和代谢工程学,一兮生物搭建了底层技术平台 —— 基因修饰菌株平台(GMM 平台)。一兮生物的生产活动紧紧围绕其自主研发的 GMM 平台展开,利用该平台设计产品基因电路,从而生产一系列糖类物质。
据刘振云介绍,该平台集成了糖类代谢通路的多条路径,提高了糖类物质的得率,并进行单向代谢调控。
在设计和合成新的代谢通路过程中,有三个方面十分关键。一是代谢通路比较多,需要通过计算和分析,确定高效稳定的位点;二是设计出能高效进行合成反应的基因组合元件;三是代谢途径中涉及不同的酶,每种酶的代谢效率不同,需要实现代谢效率的协同。
具体来讲:首先通过其自主设计的算法分析并筛选底盘微生物,制定整体设计思路和流程图。基于整体思路,设计各个合成糖类成分的模块化基因,将其有序串联在一起,形成一条可以生产产品的基因电路图;其中每一步生产流程相当于一个零件模块,可以拆开保存。
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图 | 一兮生物生产流程(来源:一兮生物)
如果要合成一种糖类物质时,将拆开的功能零件取出来,然后根据设计思路,就像组装一条电路一样将这些零件串联或者并联起来,形成一条可以正常运行的基因电路,“即插即用”;接下来就可以利用这条基因电路生产所需的糖类物质了。
基于该平台,一兮生物开发出了一系列 HMO 衍生产品管线和另外两个糖类物质产品管线,包括 2’-FL、3’-FL、LNnT。其中 2’-FL 是 HMO 的主要成分,也是现阶段进展最快的研发管线,3’-FL、LNnT 管线也正处于技术收割期。
目前,一兮生物进展最快的管线是应用于婴幼儿配方 / 其他奶粉生产中,这也是 HMO 应用最广的领域。
据统计,2019 年,中国婴幼儿配方奶粉的市场规模达 1755 亿元,同比增长 7.8%,且有不断上涨趋势。国内对于 HMO 的需求将会不断增加,市场规模在进一步扩大。在未来五年中,预计 HMO 市场的收入将以 31.8% 的复合年增长率增长,到 2025 年,全球市场规模将达到 6.470 亿美元。
虽然,国内配方奶粉、相关食品的市场潜力大,但是也面临着诸多瓶颈,比如说核心配料依赖进口,包括医学配方食品添加剂,一些益生菌菌种。中国所需的 HMO 全部依赖于进口,国内 HMO 市场被 BASF(巴斯夫)、DuPont(杜邦)、DSM(帝斯曼)、科汉森、Frieslan Campina(菲仕兰)等跨国公司所垄断。
“一个国家的米袋子不能让外国人掌控。同理,我们的奶瓶子也不能掌握在外国人手里。” 全国人大代表、完达山乳业集团公司董事长王景海在做客新华网两会访谈时表示。
在刘振云看来,国内 HMO 市场需要打破长期垄断,实现国产替代,而这正是一兮生物正在做的事情。
现阶段,如何提高竞争力、占取市场份额是头等大事。
成本和高效率将是一兮生物的优势所在。
“目前,我们生成的 HMO 成分得率很高,再加上中国的产业链、人力成本、其他方面的优势,能够进一步降低生产成本,预计可以降低 50%”。刘振云说。
刘振云指出,降低成本的核心在于基因电路的设计和组装,如果这一步做好,相应的得率也会提升。在细菌微生物生长和合成物质以及产物之间实现平衡,从而提升碳原子和能量利用率。
在产能方面,2’-FL 规模化生产在即,预计会在 2021 年推进,今年上半年安装完成生产线,秋季进行首次生产、试生产,年末实现规模化量产。而其他两款糖类成分应该会在今年完成小试和中试。
刘振云补充道,初期会搭建一条能生产几十吨原料的生产线,随后会根据实际需求继续扩大生产线。未来,我们计划在国内 HMO 市场占据 50% 左右份额,下一步将会走向海外市场。
刘振云透露到,一兮生物的商业模式大体可以分为 3 个方向。一是 To B 直接与企业客户合作,为企业提供原材料;二是搭建销售团队,一兮生物自己负责生产和销售;三是,CRO/CDMO 模式,技术服务和产品转让等。
目前,一兮生物已经和一些科研机构达成合作,共同开发和拓展功能性研究、下游应用空间;与乳制品公司达成合作,进行产业化生产。
合成生物学发展的关键在于基础科研取得重大突破
合成生物学诞生于本世纪初,2004 年被美国《麻省理工科技评论》评选为 “将改变世界的十大技术之一”。近年来,合成生物学进入高速发展期,资本和市场同样在将目光转向合成生物学领域。自 2010 年以来,全球合成生物学领域累计共发生 391 起融资事件。
“合成生物学的核心思想是利用 “工程学” 思维从源头开始构建一套生命系统,未来它将重构生物医药领域。不过,合成生物学现在处于初级阶段,尤其是在治疗方面,其发展还有很长的一段路要走,需要不断优化元件和设计。” 刘振云说。
设计“即插即用”基因电路合成人乳寡糖,核心产品落地在即 | 专访一兮生物
国内外在合成生物学领域存在一定差异,国内相对来说起步晚。目前,国外相继出现了 Amyris、Ginkgo、Twist 等拥有核心技术平台的明星公司,而国内合成生物学公司规模相对较小,尚无明星公司或者业内典范型公司出现。
此前,中山大学副校长兰平教授曾表示:“我们在深圳市想要建一个肠道微生物产业化平台,然后考查大湾区哪家肠道微生物公司可以成为最好的企业转化平台。我们发现很多公司都在做,但是却找不到一家理想的企业转化平台。”
国内合成生物发展更需要在科研端还是应用端突破?
刘振云认为,目前国内合成生物学公司大都处于同一起跑线,整体上都处于起步阶段。现阶段合成生物学发展更应该发力基础科研,需要在基础科研上取得突破性进展,从而进一步产业化落地。
据了解,一兮生物目前正在进行 A 轮融资以用于推进 2'-FL 的产业化生产,接下来会继续推进该产品的商业化销售和扩展其他产品管线。
“ 一兮生物的业务将从糖类合成扩展到脂类合成,进一步扩展产品管线。未来 3-5 年,我们计划每年推出一款产品,至少拥有 3 个以上拳头产品。” 这是刘振云对于一兮生物的发展愿景。
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2021-05-17 原文

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