糖基化：参与肿瘤发生、发展、转移
CA CANCER J CLIN发表的2020癌症统计数据，全球每年新发癌症病例接近2000万，因癌症死亡人数超过1000万。
放疗，化疗，手术等治疗成功取决于几个因素，如肿瘤的类型和疾病的分期。不幸的是，大多数肿瘤都在晚期被检测到，肿瘤已转移，导致治疗失败，约占癌症死亡的90%。
很多靶向治疗药物，开始有效，之后会发生获得性耐药，肿瘤干细胞及肿瘤异质性是耐药的重要因素。为了克服耐药，人们不断寻找新靶点，开发双抗等新策略。
糖基化是将糖链接到蛋白质，脂质，其他糖类的酶促过程，这种主要的翻译后修饰(PTM)发生在所有细胞的内质网/高尔基腔，由不同糖基转移酶和糖苷酶的协调作用介导。
糖基化是各种生物过程的基础，糖结构的微小变化严重影响细胞生物学，引起病理生理的发生和发展，如癌症。恶性肿瘤转化与异常糖基化有关，一些异常糖成为癌症生物标记物。
在肿瘤细胞解离和入侵的过程中，糖会干扰细胞-细胞粘附。β1,6乙酰基葡萄糖氨基转移酶V (GnT‑V)修饰cadherin (E-cadherin)，使其增加β1,6-N-acetylglucosamine (β1,6GlcNAc)-branched N-glycan，损害细胞粘附，促进肿瘤细胞侵袭。而α2,6-唾液酸化的末端结构会干扰肿瘤细胞的粘附。
GnT-III可以给E-cadherin增加N糖，增加蛋白质的稳定性和抑制肿瘤的进展。
异常的O-糖基化，如α-N-acetylgalactosamine (α-GalNAc) 和α-2,6‑sialyltransferase I (ST6GalNAc‑I)过表达，会引起sialyl Tn (STn)表达，C1GalT1-specific chaperone 1 (C1GALT1C1)突变等，和肿瘤细胞浸润相关。
肿瘤生长和增殖过程中，关键生长因子受体的糖基化改变，从而调节它们的活性和信号传导。在肿瘤细胞迁移过程中，整合素在O糖和N糖中显示糖基化改变。
末端唾液酸化干扰细胞与细胞外基质(ECM)的相互作用，促进迁移和侵袭性表型的增加。
血管内皮生长因子受体(VEGFR)的异常糖基化调节其与galectins的相互作用，与肿瘤血管生成相关。
Glycan抗体
糖基化参与肿瘤从发生到转移的各个环节，因而可针对糖基化进行抗肿瘤药物开发，如癌症相关的糖型和与合成糖相关的糖基转移酶，都是有治疗潜力的靶点。现在有十多个临床试验处在不同阶段。
糖-凝集素
糖-凝集素的相互作用是癌症进展的多个方面的中心轴，如免疫逃避、细胞增殖、入侵和外渗。阻断这种相互作用是一种很有前途的单药和联合治疗的新策略。如多发性骨髓瘤(MM)中，MM细胞的配体与血管内皮上表达的粘附分子E选择素和P选择素之间的相互作用而启动，进而诱导滚动、粘附和外渗。
最近使用GMI-1271（E-选择素拮抗剂）对急性髓细胞白血病患者完成的一期/二期临床试验显示出高缓解率和总体生存率，正在对MM患者进行一期临床试验（NCT02811822）。
GMI-1359(E-选择素和CXCR4双拮抗剂)的安全性正在进行一期临床试验(NCT02931214)的评估。
此外泛特异性选择素抑制剂（如CY-1503，GMI-1070，TBC-1269)等也在不同的临床开发阶段。
Siglecs
Siglecs是大多数免疫细胞类型表达的受体家族，其配体是唾液酸化蛋白质和脂质。由于它们与免疫球蛋白超家族同源，被认为是I型凝集素。从结构上讲，它们包括一个氨基末端v型结构域，结合唾液酸化的聚糖，然后是几个免疫球蛋白样区域，一个跨膜区域，最后是一个具有激活（ITAM）或抑制信号基序（ITIM）的羧基末端。含有ITIM抑制基序的Siglecs与PD-1等类似，是重要的免疫检查点，也是近年来热门的药物开发靶点。
糖基化是肿瘤的重要特征之一，参与肿瘤从发生到转移的各个环节，因而靶向糖基化成为重要的抗肿瘤药物开发策略。糖，糖基化分子，以及糖化分子结合蛋白这一靶点群，日益受到全球制药企业的关注，目前有数十个产品在开发的不同阶段。
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编辑 l winston