诺奖回顾 | 没得乙肝，我们必须感谢一个人
巴鲁克·布伦伯格（Baruch S. Blumberg），图片来源于NASA
撰文 ｜王心玥
责编 ｜邸利会
编者按
今年的诺贝尔生理或医学奖授予了三位在丙肝领域作出杰出贡献的学者，没有他们的努力，我们可能会饱受丙肝之苦，然而另一种患病群体更大的肝炎——乙肝，其患病人数大为下降离不开一位传奇生物学家的工作，他就是巴鲁克·布伦伯格（Baruch S. Blumberg）。
2015年，全球仍约有两亿五千万人受乙肝病毒感染，其中以西太平洋地区（中日韩）、撒哈拉以南国家和地区最高，成年人感染率在约6%。与此同时，这一年里约88.7万人死于肝硬化和肝癌，皆由乙肝病毒导致。
乙肝病毒经血液和体液传播，母婴、吸毒和性是常见的传播途径。好在，在今天我们已经有了乙肝疫苗，输血时筛查乙肝表面抗原也已是常态。
在对抗乙肝中，布伦伯格的贡献首屈一指。他不仅发现了乙肝表面抗原、乙肝病毒，而且制出了世界上第一支乙肝疫苗。我们今天很多人之所以没有受乙肝困扰，要拜他所赐。
从全球范围看，2002年到2015年期间，尽管人口多出了11亿，可乙肝病毒潜在感染人数却下降了1亿人，年死亡人数下降了近一半。与没有疫苗时相比，高发国家，如中国的乙肝病毒感染率也已经从16%下降到1.4%。
1976年，布伦伯格被授予了诺贝尔生理学与医学奖。这篇是关于他的故事，也是科学发现挽救生命的故事。
在走访中国许多城市和农村的几周里，布伦伯格常常晨跑。
无论是在寻常街巷、还是天安门广场，一个中年秃顶的美国人都能吸引许多好奇的眼光。
这是1977年，中国刚从文革中复苏、百废待兴。路上见不到几辆汽车，顶多是穿行而过的自行车。
之前一年布伦伯格获得诺奖后，中国政府同意他来交流。他到中国的目的很简单，介绍乙肝病毒、推广乙肝疫苗，降低中国人口肝病肝癌的发病率。
在那些年里，不仅是在中国，为遏制乙肝这种可怕的疾病，他的足迹曾遍及全球。
同样的病，为啥反应不一样？
1925年，赶着经济大萧条，布伦伯格出生在了纽约布鲁克林的一个犹太人家庭。他父亲是律师，家里很多人都是读过大学的职业人士，一位叔叔还是大学数学教授。
布伦伯格就读的中学很好，不少老师有博士学位。这所中学至少出了三位诺奖得主，其中包括著名的理论物理学家费曼。
中学毕业后，赶上二战，17岁的布伦伯格加入了海军，并被送去读物理。不过，有位老师觉得布伦伯格不会在物理方面有多大前途，在父亲的推荐下，22岁的他改学医学，进入哥伦比亚大学医学院学习。
在医学院的第三年，也许是出于对阴冷的大城市的厌倦，他和同学前往了位于热带的南美小国苏里南，到一个铝矿小镇Moengo进行疟疾等疾病的公共卫生调查。
布伦伯格于1963年在挪威的考察照片，图片来自diglib.amphilsoc.org
小镇坐落在沼泽和热带雨林之中，人口构成十分复杂，但并非所有人都容易感染疟疾。在分子生物学尚未广泛接受的五十年代，布伦伯格觉得，这种人与人之间对疾病的易感性的差异可能是由于血清蛋白的多态性。
离开南美丛林小镇医院后，布伦伯格回到纽约，在当地的公立医院做住院医和实习医生，之后在牛津大学取得博士学位。接下来，他在美国国立卫生研究院工作，呆了7年后落脚在Fox Chase癌症中心。多年来，他们一直尝试用输血病人的血液和世界各地多个人群的血液进行反应，搜寻新型的血清蛋白。
功夫没有白费，不断的尝试终于引向了一个全新的重大发现。
在测试一名纽约血友病患者的血清时，团队成员发现，其与一名澳大利亚土著居民的血清存在交叉反应。纽约血友病人和澳大利亚土著的血清为什么会有交叉反应呢？
布伦伯格和合作者一同追溯这个特别的交叉反应的来源。他们用上千份血清对这名血友病患者的血清进行交叉反应测试，观察到在白血病患者中类似反应出现的频率较高。他们推断，这种抗原与某类传染源有关。
接着，一名12岁的唐氏综合征患儿带来了新的线索。
首次测试时，这名儿童的血清显示为阴性反应，而几个月后再次测试，却显示为阳性。原来，在这期间，这名儿童患上了肝炎。布伦伯格和同事进一步排除了这一抗原与其他肝病的联系，确认这一抗原是肝炎的独有标记物，这就是著名的澳大利亚抗原的发现。
那么之前在白血病和血友病患者群体中阳性率高是什么原因呢？原来，这两个群体在治疗中需要大量输血，可当时的输血还不像今天这样，进行肝炎病毒筛查。通过输血，这些人群不知不觉中已经感染了乙肝病毒。
随着研究的深入，研究者们进一步确定，澳大利亚抗原其实是属于乙肝病毒的一部分，就是包裹病毒最外面的那层衣服。之后，澳大利亚抗原也被称作乙肝表面抗原。
不过，新发现要被人们接受却并不容易。布伦伯格的论文寄出去，杂志社拒绝发表。后来这个杂志的编辑说，拒绝这篇文章是该杂志所犯的最大错误之一。
其实回过头看，这个拒稿也不奇怪。
布伦伯格团队一直就不是做肝病的，也不是做病毒的。他们突然闯进别人的地盘，说乙肝表面抗原和乙肝病毒、和肝炎很有关系，没人信也是可以理解的。
图说：电子显微镜下的乙肝病毒，直径42纳米，包裹DNA的核心27纳米，1纳米=10的负9次方米，图片来源于维基百科。
但事实终究是事实，而且乙肝表面抗原、乙肝病毒的发现立即指向了实际的应用。
布伦伯格认为，既然澳大利亚抗原能引起特定的免疫应答，而且无毒，那么就可以利用它制造出疫苗，保护大众免于乙肝病毒的感染。
1969年，布伦伯格和Irving Millman一起成功从血液中分离提纯了乙肝表面抗原，制造出了乙肝血源疫苗。这也是世界上第一支乙肝疫苗。
1972年，美国一改之前的做法，采血时开始对血液进行全面的乙肝抗原筛查，大大降低了交叉感染的风险。在随后的临床测试中，布伦伯格发明的疫苗有效率也超过90%，且没有什么严重的副作用。
不过，刚开始疫苗的推广却并不尽人意。
布伦伯格在采访中提到，由于疫苗提供保护的时效长，获益低，医药行业对制造疫苗的兴趣不大。况且，医学界对他们发现的这种新病毒，以及前所未有的血源疫苗仍抱有怀疑。经过多方联系，布伦伯格所在的Fox Chase癌症中心最终和北美药企巨头默沙东敲定，授权对方生产人乙肝疫苗。
布伦伯格的诺奖证书，图片来自diglib.amphilsoc.org
1976年，因为乙肝防治的巨大贡献，布伦伯格被授予了诺贝尔生理学与医学奖。
1986年，血源乙肝疫苗被重组乙肝疫苗取代，后者通过将负责产生乙肝抗原表面蛋白的基因插入酵母，使酵母产生乙肝抗原表面蛋白。重组疫苗被大规模推广，并一直沿用到今天。
对中国乙肝防治贡献巨大
布伦伯格和中国对乙肝病毒的认识，以及乙肝疫苗在中国的普及有着密不可分的关系，也在中美尚未正式建交的年代谱写了一段动人的故事。
上世纪七十年代中期，在意大利佛罗伦萨的一场报告上，布伦伯格注意到中国的肝细胞癌和慢性肝病高发病率与其他亚洲和太平洋岛国乙肝病毒的高感染率存在一致性。出于向中国同行介绍乙肝病毒、推广乙肝疫苗，最终降低中国人口肝癌肝病发病率的目的，布伦伯格联系了美国对华友好合作委员会，通过他们向中华医学会表达了希望前往中国介绍研究成果的意愿。
彼时中美尚未正式建交。虽然1971年传为美谈的乒乓外交和1974年美国总统尼克松访华已经融化了两国之间的坚冰，但直到1979年1月1日，中美才互相向对方派出大使、建立常规外交关系。
美国方面，主要由老布什负责的联络办公室积极协调中美科学文化交流。而中国方面，周恩来总理力排众议，希望引入关于乙肝防治的先进技术和理念。两方都在努力促成布伦伯格的中国之行。
1976年获得诺贝尔生理学奖后，布伦伯格得到了中方的肯定答复：欢迎访问中国。
次年夏天，布伦伯格飞抵东京后转机前往北京。他受到了中华医学会代表的热烈欢迎，举办了多场演讲，向数以千计的中国科学家介绍了乙肝病毒的最新的研究进展、乙肝疫苗的信息、进行血清测试的流程。
布伦伯格还牵线搭桥，将拥有乙肝血源疫苗专利的默沙东介绍给中国医药管理相关人士，最终促成了乙肝疫苗在中国的本土化制造。
在这次访问后的数年里，布伦伯格还常常遇到来自中国的学者，他们念念不忘当年布伦伯格的访问所带来的巨大影响。
而大范围推广乙肝疫苗后，中国的乙肝病毒感染率由15%下降到1.4%。这支小小的疫苗挽救了许多人的生命。
布伦伯格也对中国的乙肝歧视问题很关注，图片来自diglib.amphilsoc.org
布伦伯格曾说，“在犹太文化中，我们有这样一种观点：拯救一个人，就是拯救了整个世界。”
某种意义上来说，他确实做到了。
参考文献
1. Baruch S. Blumberg Biographical. The Nobel Prize. Retrieved from: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1976/blumberg/biographical/
2. Blumberg, B. S., Hepatitis B. The Hunt for a Killer Virus, Princeton University Press, 2002, 2004.
3. Baruch S. 布伦伯格 Interview. The Nobel Prize., https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1976/blumberg/interview/
4. Norkin, L. (2016). Baruch Blumberg: The Hepatitis B Virus and Vaccine. Norkin Virology: Molecular Biology and Pathogenesis, https://norkinvirology.wordpress.com/2016/06/02/baruch-blumberg-the-hepatitis-b-virus-and-vaccine/
5. Segelken, R.H. (2011). Baruch Blumberg, Who Discovered and Tackled Hepatitis B, Dies at 85. The New York Times. Retrieved from: https://www.nytimes.com/2011/04/07/health/07blumberg.html
乙型肝炎疫苗， https://www.who.int/immunization/Hepatitis_B_Chinese.pdf