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现代人往往吃得油、动得少，让超重和肥胖成为了全世界的健康问题。肥胖不仅容易引起高血压、糖尿病等慢性疾病，还有越来越多的科学证据表明，肥胖与癌症关系密切。目前已知肥胖会增加结直肠癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌等十几种癌症的风险，并且与预后不良、生存率降低有关。2020年12月9日，哈佛医学院的科学家们在《细胞》杂志发表文章称，通过动物研究发现，高脂肪饮食引起的肥胖，会把癌细胞喂饱，而让肿瘤内部的免疫细胞 “挨饿”，从而削弱免疫细胞的抗癌能力，加速肿瘤生长。研究人员指出，这一发现为更好地了解肥胖如何影响癌症，以及患者新陈代谢对治疗结果的影响奠定了基础。在这项研究中，科学家们采用了多种癌症小鼠模型，包括结直肠癌，乳腺癌，黑素瘤和肺癌，研究肥胖造成的影响。为此，研究人员给小鼠提供了脂肪供能占60%的高脂肪饮食。与正常饮食的对照组相比，高脂肪饮食让小鼠很快增重、变胖，还出现了高血脂等代谢问题。而后，研究人员给这些小鼠植入了癌细胞。他们发现，与正常饮食组相比，高脂肪饮食的肥胖小鼠体内，肿瘤往往生长得更快。
移植MC38的结肠癌小鼠模型中，高脂肪饮食组的肿瘤长得更快（图片来源：参考资料[1]）
研究人员详细分析了小鼠肿瘤内部和周围的各类细胞和分子，也就是肿瘤微环境在两种饮食模式下有什么差异。通过单细胞基因表达分析、大规模蛋白质调查和高分辨率成像等不同方法，研究小组找到了癌细胞和免疫细胞代谢途径的许多变化。代谢图谱显示，癌细胞很擅长根据脂肪供应的变化调节代谢。随着全身脂肪增加，癌细胞会加大对脂肪酸分子的摄取和利用。具体来说，肥胖小鼠体内的癌细胞会降低一种叫PHD3的蛋白表达量，而这种蛋白在正常细胞中会阻止脂肪过度代谢。进一步实验显示，调节肿瘤细胞内的PHD3，可以改变它们吸收脂肪酸的能力。脂肪酸是重要的细胞燃料，由于癌细胞大量消耗了某些关键的游离脂肪酸，结果，肿瘤微环境中的CD8阳性T细胞获取不到必需的细胞燃料，不得不 “挨饿”！
高脂肪饮食（下排）会减少肿瘤内（青色所示）CD8阳性 T细胞（红色）的数量（图片来源：参考资料[1]）
CD8阳性T细胞是一类重要的免疫细胞，能靶向并杀死癌细胞，是许多癌症免疫疗法中的主要武器。然而实验结果表明，高脂肪饮食引起的肥胖，减少了肿瘤微环境中的CD8阳性T细胞。不仅数量较少，分裂速度也变慢，活性水平降低。换句话说，这些免疫细胞的抗癌能力被削弱了。“这项研究中，消耗脂肪酸的矛盾是最令我们惊讶的发现之一。”这项研究的作者Alison E. Ringel博士说，“肥胖和全身代谢的变化可以改变肿瘤细胞对燃料的利用方式，这是一个令人兴奋的发现。”
本研究示意图：肥胖导致的全身代谢变化，削弱免疫细胞的抗癌能力，促进肿瘤生长（图片来源：参考资料[1]）
基于这一发现，科学家们也在这项研究中，针对免疫细胞的代谢需求提出了改善免疫疗法的新策略。他们尝试着通过基因手段，让小鼠体内的癌细胞增加PHD3的表达，实验结果表明，可以增加CD8阳性T细胞活性，很大程度上逆转高脂肪饮食对肿瘤免疫细胞的负面影响，减缓肥胖小鼠体内的肿瘤生长速度。研究小组还分析了人类癌症基因组数据库，发现BMI超过30的肥胖患者中，PHD3的表达显著降低，而且其肿瘤组织多为免疫细胞较少的“冷”肿瘤。这些结果也佐证了肥胖在多种癌症中降低免疫细胞的抗癌能力，而PHD3或许可以提供潜在的治疗靶点。“免疫疗法对癌症患者的生活产生了巨大的帮助，但还不能使所有人受益。” 这项研究的共同通讯作者Arlene Sharpe教授说道，“我们的研究为探索免疫细胞和肿瘤细胞的相互作用提供了路线图，可以帮助我们以新的方式思考癌症免疫疗法和联合疗法。”
