全球第三个广谱抗癌药，对ROS1融合晚期NSCLC也有效！

ROS1融合，是包括非小细胞肺癌（NSCLC）在内的各种癌症的致癌驱动因素。ROS1融合约占晚期NSCLC突变谱的1%-2%，尤其与CD74融合相对更为多见。

在ROS1融合阳性NSCLC患者中，多达36％的患者在诊断为晚期疾病时会发生脑转移。

有研究发现，使用一代药物克唑替尼ROS1基因重排的NSCLC患者，客观缓解率（ORR）高达69.8%，然而克唑替尼通过血脑屏障的比例低，对脑转病灶效果不佳。

幸运的是，研究发现，作为全球第三个广谱抗癌药，Entrectinib具备很强的血脑屏障穿透性，是克唑替尼的40倍，对脑转移病灶也有很好的疗效！

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Entrectinib

Entrectinib（Rozlytrek，恩曲替尼，RXDX-101）是一种选择性的、可口服的、有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗携带NTRK1/2/3（编码TRKA/TRKB/TRKC）、ROS1和ALK基因融合突变的局部晚期或转移性实体肿瘤。

该药可通过血脑屏障，是临床上唯一一种被证明针对原发性和转移性脑疾病具有疗效的TRK抑制剂，并且没有不良的脱靶活性（off-target activity，未达到预先设定的目标）；可以阻断ROS1和NTRK激酶活性，并可能导致ROS1或NTRK基因融合的癌细胞死亡。

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恩曲替尼治疗ROS1融合,效果如何?

近日，研究人员分析了有关探索恩曲替尼治疗ROS1融合患者的疗效及安全性的试验。

这是一项汇总分析，共纳入3项(1期的ALKA-372-001、STARTRK-1及2期的STARTRK-2研究)正在进行的试验。入组患者均为既往未接受过ROS1-TKI治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者，PS评分0-2分，恩曲替尼的治疗剂量至少为600mg，每日一次，随访时间至少12个月，无症状脑转移的患者允许入组。进行安全性分析时，在接受至少1次恩曲替尼治疗的患者中进行(无论患者治疗剂量及随访时间长短)。

研究的首要共同终点为独立评审委员会评估的ORR及反应持续时间，关键次要终点包括独立评审委员会评估的PFS、OS及安全性，预设的次要终点包括独立评审委员会评估的颅内ORR，颅内反应持续时间及颅内PFS。

研究共纳入53例ROS1重排阳性的患者作为疗效评估人群，134例患者作为安全性评估人群。53例患者中，23%的患者因通过FISH 检测入组，不知道其具体融合伴侣。研究者和独立评审委员会评估分别有23例和20例患者基线存在脑转移，其中，12例存在可测量病灶，6例患者既往未接受放疗。

结果发现，恩曲替尼治疗ROS1阳性的晚期NSCLC可带来持久的疾病控制，耐受性良好。

患者的客观缓解率ORR为78%，疾病控制率DCR80%。

与CD74融合、非CD74融合及融合伴侣未知患者的ORR分别为86%、65%和83%。20例脑转移患者的ORR为55%。

53例患者中，25例出现疾病进展，独立评审委员会评估的反应持续时间为24.6个月，PFS为19.0个月，脑转移患者PFS为13.6个月，中位OS目前尚未达到，12个月和18个月的OS率分别为85%和82%。

安全性方面，未出现死亡事件。所有患者均出现了任何级别的治疗相关的不良反应。3度和4度治疗相关不良反应分别为31%和4%，最常见的不良反应为体重增加(8%)和粒细胞缺乏(4%)。11%的患者出现严重不良事件。

美国FDA已宣布加速批准恩曲替尼上市，其中包括治疗ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。恩曲替尼治疗ROS1阳性的晚期NSCLC可带来持久的疾病控制，耐受性良好。这提示需要常规测试 ROS1融合蛋白，以扩大ROS1融合阳性NSCLC 患者的治疗选择 。