图解ASCO day4

第四天发几个肺癌的数据，另外今日另一份推送里有checkmate-040 update的推送，欢迎点击，不要问为啥分开发，你懂的。另外BLU-667就懒得发了，官网已经有了，非常坦荡，从来不藏着掖着。

https://www.blueprintmedicines.com/wp-content/uploads/2019/05/Blueprint-Medicines-ASCO-2019-BLU-667-NSCLC-Presentation.pdf

AMG-510

首先是AMG-510，FIH的KRAS G12C inhibitor，刚刚官网已经更新，所以昨天白贴了图，下载链接如下（该文档还包括AMG-420和AMG-212的数据，这里不一一细解）：

http://phx.corporate-ir.net/External.File?item=UGFyZW50SUQ9NzA3MTQ5fENoaWxkSUQ9NDE5OTU0fFR5cGU9MQ==&t=1

KRAS G12C被确认是在肿瘤发生中的一个驱动突变，占到NSCLC的13%，CRC的3%，目前还没有靶向疗法获批。AMG510是能通过将KRAS G12C锁定在结合GDP的非活化状态来实现特异性、不可逆的抑制

  • 开放标签的1期，入组标准必须携带经确认的KRAS G12C突变的局部进展或转移型实体瘤

  • 按180mg、360mg、720mg和900mg进行剂量探索，主要终点是安全性和可耐受性

  • 每6周进行1次影像学扫描

入组了35名患者，14名NSCLC，19名CRC，目前仍有26人在组，而9人终止治疗

最终有29名患者接受了评估，其中10名NSCLC，19名CRC

所有患者都接受了2次以上系统治疗

6例患者经历严重AE，但是没有1例与AMG-510相关，包括：a)3例致死；呼吸困难(1)+CRC转移(2)；b）1例4级的心包积液；3）2例3级AE：肺炎和胆梗阻各1例

TRAE中，基本1-2级，3级只有贫血和腹泻各1例，没有报道DLT、4级TRAE和严重TRAE

下面是2个获得缓解的NSCLC病例，之前结果过放化疗、靶向、免疫等多种疗法，2人仍在治疗中，其中1例病灶缩小34%且接受治疗27.4wks（至截止日2019-04-04），另1例缩小67%且已治疗14.3wks

这是CRC的病例，获得SD且已治疗22.3wks（至截止日2019-04-04）

肿瘤标志物CA19-9和CEA在接受治疗1mo后都持续下降

NSCLC的瀑布图，评估的10 pts几乎所有人的病灶都有缩小，5人获得PR（确认4例），4人获得SD

CRC及其他肿瘤患者中未报道有缓解，12人获得SD，病灶缩小的基本是720mg组

下图是按肿瘤类型和应答划分的治疗持续时间：

  • NSCC中有8人仍在接受治疗，获得PR的治疗持续时间 7-27 wks，获得SD的8-25 wks；

  • CRC及其他肿瘤有12人仍在接受治疗，治疗持续时间7-24 wks

整体的BOR： PR 5例

在本次平凡的会议上，这个结果已经算是大的惊喜了，至少NSCLC和CRC的差异保留了一丝希望。但毕竟还是一个小样本的单臂数据，可能会在进一步的研究中打脸，不过我还是相信“道阻且长,行则将至”，就像你把把比赛拖入加时赛，谁知道会不会成为99年的曼联或者00年的法国（假装70、80后）。

TAK-788

下面看鬼子的TAK-788治疗EGFR exon20ins NSCLC

临床前的数据，该靶点药物最大的问题就是会有对野生型EGFR的抑制。而体外数据显示：相比同行TAK-788选择性的靶向并更强的抑制EGFR exon20ins

今天报道的是cohort 3中EGFR exon20ins的数据

疗效分析来自28名EGFR exon20ins的患者

安全性分析来自整个1期中接受了至少1次剂量的137名患者

患者基线：安全性和疗效分析群体的接受先前治疗的中位数都是3，基线脑转移43%和47%

确认的ORR和PFS分别43%和7.3mo，基线脑转移的患者更差

不同的插入类型见的ORR都接近，40-50%

安全性：3级以上TRAE32%非常高，因AE引起的治疗终止占13%

最主要的3级以上TRAE是腹泻 12%，在180mg组中是18%——本质也是一个在靶的毒性

看一下同行，Poziotinib的ORR和PFS 5.5mo

3-4级TRAE 57.5%，其中皮疹34.9%，皮疹17.5%

可以看出TAK-788已经好了很多，但还是有进一步提升的空间，分子再改改。。。

Tepotinib

Tepotinib治疗METex14m的NSCLC

这个研究最大的亮点不是疗效、安全性，而是尝试用液体活检替代组织活检来确认METex14 skipping

在液体活检和组织活检确认的患者群体中，经IRC或研究者评估的ORR、DoR和DCR都还接近

按照治疗线程划分，液体活检和组织活检确认的患者的ORR整体上也接近（除了1L有些差异）

从治疗时间和缓解持续时间看，基线脑转移也会从Tepotinib治疗中获益

这是1个病例，73年的女性，无吸烟史，肺腺癌+METex14m+PD-L1 30%+PI3KCAm

18年5月接受Tepotinib作为1线治疗，第18周获得PR，病灶逐渐缩小，目前仍在持续缓解

液体活检和组织活检的群体的PFS比较：9.5 vs 10.8mo（IRC）

安全性：

没有4-5级TRAE，3级TRAE 19.5%，最主要是外周性水肿8.0%

总结

同行比较，没有大的偏差

最大的意义还是之前讲的液体活检指导治疗，当然后续还需要进一步的验证

最后放一个 Gefitinib +Chemo vs Gefitinib

PFS翻倍：16 vs 8mo HR 0.51 p<0.001

OS也有显著改善，18mo OS 78.3 vs 48.7

但毒性提升，尤其是3-4级血液毒性显著升高

所以这个研究的目的是挺着巨大的毒性等着耐药用三代？

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