Nat Rev |癌症干细胞-免疫细胞相互作用与肿瘤进展关系
撰文：存在一棵树
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本文讨论了癌症干细胞 (CSC) 与肿瘤微环境中浸润性免疫细胞群相互作用的例子，以及各种癌症之间的串扰机制，并强调了其中可能影响 CSCs与免疫细胞通讯性质的生物因素。
2021年6月8日，美国克利夫兰诊所·勒纳研究所的Justin D.Lathia在《Nature Reviews Cancer》上发表了一篇名为“Cancer stem cell–immune cell crosstalk in tumour progression”的文章。该篇文章评估了同时诱导CSCs和重新编程免疫反应时促发的肿瘤免疫逃避、转移和复发的信号传导程序，以及强调了其中可能影响 CSCs与免疫细胞通讯性质的生物因素。
细胞异质性与免疫抑制性的肿瘤微环境是肿瘤进展过程中的独立但协同驱动因素，也是治疗耐药性的基础。其中癌症干细胞 (CSC)群体作为肿瘤侵袭性和耐药性的基础，除其信号研究之外，其与周围肿瘤微环境的外在相互作用也可驱动肿瘤生长，如通过与驻留和浸润非肿瘤细胞直接细胞接触或通过配体-受体相互作用。本文通过评估目前已有的对癌症中CSC-免疫细胞相互作用的理解，以确定这些相互作用如何推动肿瘤生长，并为未来的治疗开发工作确定新的双CSC 靶向和免疫治疗策略。
肿瘤浸润性骨髓细胞是一种异质谱系，由源自骨髓中常见骨髓祖细胞的单核细胞、骨髓源性抑制细胞 (MDSC)、粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞 (DC) 以及源自组织的巨噬细胞组成。它们的个体发育和激活状态存在差异，但这些不同的细胞类型都与CSC相互作用，而每个骨髓细胞群对癌症进展的相对贡献取决于肿瘤类型。其中CSC-免疫细胞相互作用中的免疫细胞定义为肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)，TAM 可由组织驻留的巨噬细胞产生，并可与未成熟的单核细胞区分。这些相互作用具有促肿瘤作用，如图1所示，构成了多种癌症中肿瘤微环境重编程的潜在治疗靶点。
CSCs对于跨肿瘤类型的单核细胞招募必不可少；因为在CSCs富集条件下(球形培养)生长的胆管癌、肝细胞癌或胶质母细胞瘤细胞的上清液中，致瘤巨噬细胞因子的水平升高，包括CCL2、 CCL5、CSF1、生长分化因子15（GDF15）、白细胞介素13（IL-13）、转化生长因子-β（TGFβ）、骨膜蛋白或WNT诱导信号蛋白1（WISP1；也称为CCN4）；而TAM 也可通过可溶性介质或在共培养条件下诱导CSC表型。
CSCs可以通过限制DCs的运输、阻止其成熟和诱导耐受亚型的分化来限制树突状细胞的抗肿瘤特性，DCs则可以促进癌症生长和转移扩散；CSCs 通过主要组织相容性复合体 I 类抗原 G (MHC-G)-免疫球蛋白样转录物 (ILT) 抑制性受体相互作用干扰DCs的成熟，而致瘤性DCs 释放 CXC 基序趋化因子 12 (CXCL12)，并介导CXCL12-CXCR4 轴促进CSCs的干细胞特性。
MDSCs 是未成熟的骨髓衍生细胞，可在恶性肿瘤患者体内扩增并浸润肿瘤；单核细胞 MDSCs (M-MDSCs) 和多形核 MDSCs (PMN-MDSCs) 是 MDSCs 的两个子集，它们参与肿瘤的发生与生长及转移扩散的不同步骤，肿瘤相关中性粒细胞 (TAN) 是与 PMN-MDSC 密切相关的潜在第三种细胞类型。M-MDSCs中一氧化氮合酶2基因(Nos2)的表达和一氧化氮的产生通过激活Notch信号通路和持续的STAT3磷酸化来促进肿瘤细胞CSC表型；而在在小鼠宫颈、前列腺和黑色素瘤模型中，PMN-MDSCs发挥更主导的作用，MDSC积累分别由粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、CXCL5和TGFβ驱动；TAN-CSC相互作用已在肺癌和HCC中被报道，在肺癌模型中，肿瘤来源的TGFβ被认为是致瘤TAN极化的调节因子，CSC来源的CXCL5也与HCC模型中TANs的趋化有关。
对于CSC与淋巴细胞群之间的相互作用如图2所示。
CSC部分通过释放相关细胞外囊泡 (EV)或游离生腱蛋白 C (TNC) 来减少AKT和ERK信号传导来抑制或逃避抗肿瘤发生的T细胞；CSC还诱导肿瘤促进调节性T 细胞（Treg 细胞）和 T 辅助 17（TH17）细胞；CSC也下调MHC-I或过表达检查点调节因子，如PDL1； CSC通过C-C 基序趋化因子 1 (CCL1)、CCL2、CCL5、转化生长因子-β (TGFβ) 和吲哚胺 2,3-双加氧酶 1 (IDO1) 的组合进一步驱动 TH17 细胞和 Treg 细胞的募集和极化。除此之外，T 细胞活性调节也可由免疫抑制性骨髓细胞间接介导，包括巨噬细胞和单核细胞骨髓源性抑制细胞 (M-MDSC)，这种作用部分取决于 CSCs 分泌的 CCL1、CCL2、CCL5、白细胞介素 4 (IL-4)、IL-6 和 IL-10；骨髓细胞产生的额外抑制性分子，如PDL1，以接触依赖性方式或通过促进Treg 细胞来阻断 T 细胞活化。总的来说，CSC-T细胞之间的相互作用重塑了肿瘤微环境，使得Treg和 TH17 细胞支持 CSCs生长。
尽管有越来越多的证据表明 CSC 和免疫细胞在各种类型的恶性肿瘤中相互作用，但影响这些相互作用的因素未得到很好的描述，包括性别、年龄和代谢状态等因素引起的宿主变异会影响肿瘤微环境中复杂的相互作用。
而对于肿瘤的耐药性治疗策略上，本文认为表观遗传修饰成为改变它们与免疫细胞通讯的一种可能机制；以及成功的治疗策略可能需要同时克服 CSC 依赖性和免疫驱动的耐药机制，并且共享的信号通路可能包含治疗漏洞，因此伴随的生物标志物和机制研究对于确定耐药机制和组合方法至关重要，包括同时靶向 TGFβ 和 STAT3。
综上所述，本文列举了CSCs与个体免疫细胞谱系相互作用的例子，以及各种癌症之间的串扰机制。在未来这些知识将有助于指导同时靶向 CSC 和病理免疫反应的下一代治疗策略。然而，而要快速实现这一点，则需要对免疫活性小鼠模型中的 CSC 程序进行投资，利用真正的细胞表面标记和/或报告系统经过严格验证的功能性 CSC 活性的新模型可能会刺激一系列新的体内研究，研究这些细胞与免疫系统的相互作用。最后，考虑生物性别、衰老和代谢或微生物组相互作用有望揭示额外的治疗机会，因为这些因素会单独影响肿瘤生长和免疫反应。
教授介绍
Justin Lathia，博士，领导着一个转化性癌症干细胞研究实验室，是克利夫兰诊所的勒纳研究所心血管和代谢科学系的副主席和副教授；也是脑肿瘤研究和治疗发展卓越中心的联合主任；还是Reza Khatib医学教授，脑肿瘤倡议的领导者，以及病例综合癌症中心分子肿瘤学项目的共同负责人。于2003年获得宾夕法尼亚州费城德雷塞尔大学学士学位，2008年作为NIH-剑桥联合培养的学术获得博士学位，后在杜克大学和克利夫兰诊所完成了博士后研究。Lathia 实验室的项目涉及了解癌症干细胞如何与其周围的微环境以及彼此相互作用，目的是确定治疗开发的独特途径，目前已有一项I期临床试验，旨在靶向与癌症干细胞相互作用的髓源性抑制细胞，以抑制胶质母细胞瘤的免疫系统。
参考文献
1、Bayik, D., Lathia, J.D. Cancer stem cell–immune cellcrosstalk in tumour progression. Nat Rev Cancer (2021).