新辅助治疗行胃癌根治术患者术后并发症及其对预后的影响因素分析
作者：王童博,毛启坤,张晓杰,周红,郭春光,陈应泰,赵东兵
文章来源：中华胃肠外科杂志,2021,24 (02)
本文核心观点
Wilke等在1989年首次报道了"新辅助治疗"在胃癌患者中的应用。此后，MAGIC研究探索了以新辅助治疗-手术-术后辅助化疗的局部进展期胃癌治疗的新模式，更是被誉为胃癌围手术期化疗的里程碑。目前，胃癌新辅助治疗已经被广泛接受，并被国内外各个指南所推荐。越来越多的局部进展期胃癌患者接受了新辅助治疗模式，因此新辅助治疗后根治性手术的安全性在临床上备受关注。
本研究结果显示，新辅助治疗胃癌根治术后并发症发生率为17.8%。国内Feng等研究报道，新辅助治疗组和单纯手术组术后并发症发生率分别为18.8%和22.2%。EORTC-40954临床研究结果显示，常规手术组与新辅助化疗组的术后并发症发生率分别为16.2%和27.1%，差异无统计学意义。Fujitani等和Valenti等研究均提示，新辅助化疗并没有增加胃癌患者的术后并发症发生率。提示新辅助治疗后行胃癌根治术安全可行。
探究影响并发症的相关影响因素，目的在于临床针对性采取措施，从而降低并发症的发生。本研究多因素分析显示，年龄>65岁和胃切除范围是新辅助治疗胃癌根治术并发症的独立危险因素，与其他文献研究报道类似。分析原因，高龄患者通常伴随着慢性器质性疾病，耐受手术创伤和修复能力弱，因此发生术后并发症概率较高。同时，全胃切除手术干扰膈肌，术后肺部并发症较高，并且全胃切除手术的时间长、消化道重建复杂、吻合口愈合等多因素也会造成并发症发生率高。
因此，新辅助治疗后行胃癌根治术患者的术前准备和术后护理等方面应制定针对高龄及全胃切除患者的特殊方案。同时应重视以下操作：（1）术中操作轻柔耐心，止血认真仔细；（2）吻合器械及解剖器械选择得当，手术团队固定；（3）术后密切观察，尤其是术后24~72 h内的腹腔引流、实验室检验等各项指标变化。总之，加强术中和术后的围手术期管理，认真观察和早期干预各种异常表现，将有利于患者的康复。
本研究中，影响新辅助治疗胃癌根治术后患者预后的独立影响因素有年龄、ypTNM分期、手术时间、手术范围、术后并发症以及术后辅助治疗。既往胃癌根治术后并发症相关研究中，上述因素与预后的关系是存在争议的，而且对于新辅助治疗患者的相关研究较少。因此，希望有更多的研究来探索新辅助治疗后胃癌患者预后的相关影响因素。
从本研究中可以发现，由于胃癌手术涉及淋巴结清扫和重建两个重要的步骤，手术的复杂性和风险较高，影响患者的预后因素也贯穿患者围手术期管理的多个方面，包括新辅助治疗的疗效、手术的方式、术后并发症的处理和辅助治疗等环节。可以看出，并发症的干预和转归对预后有重要的影响。Clavien-Dindo分级法对胃癌术后并发症进行标准化统计，在一定程度上能较客观地反映并发症本身的严重程度。
本研究根据Clavien-Dindo分级法对胃癌术后并发症分类后进行研究比较，明确了术后并发症是影响新辅助治疗胃癌患者预后的独立危险因素。因此，对于新辅助治疗后胃癌患者行根治性手术治疗，应强调外科熟练规范地操作和专业化建设，随着吻合器和能量设备的广泛应用以及对胃癌根治术规范化的推广，微创及精细化操作等因素的改进，将进一步降低胃癌根治术后的并发症。
综上，新辅助治疗行胃癌根治术是可行及安全的，临床上重视减少并发症的损害及加强辅助治疗，或许有利于改善新辅助治疗胃癌根治术患者的预后。
摘 要
目的
探讨新辅助治疗后行胃癌根治术的患者术后并发症发生情况及其预后的影响因素。
方法
采用回顾性病例队列研究方法。病例纳入标准：（1）组织病理学证实为胃腺癌；（2）术前影像学检查无远处转移或腹膜种植转移；（3）行新辅助治疗后接受胃癌根治术加D2淋巴结清扫术；（4）临床病理及随访资料完整。根据以上标准，回顾性收集2008年1月至2018年12月期间，于中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院行胃癌根治术的490例胃癌患者的临床资料，其中男性358例，女性132例，年龄（55.0±10.6）岁。
新辅助治疗方案包括SOX（替吉奥+奥沙利铂）151例，XELOX（希罗达+奥沙利铂）105例，FLOT（多西他赛+奥沙利铂+氟尿嘧啶）66例以及DOS（多西他赛+奥沙利铂+替吉奥）68例；术前行同步放化疗患者100例，采用SOX方案2~4周期诱导化疗加同步放化疗（三维适形调强放疗+替吉奥）。术后并发症指术后出现的手术相关并发症，主要包括术后出血、吻合口漏、术后梗阻、术后狭窄、肺部感染、腹腔感染等。根据Clavien-Dindo法评定术后并发症分级。采用log-rank检验进行预后单因素分析，采用Cox回归模型进行预后模型的多因素分析。
结果
全组患者术后总并发症的发生率为17.8%（87/490，总计101例次），其中发生严重并发症者（Clavien-Dindo Ⅲ~Ⅴ级）29例，非严重并发症者（Clavien-Dindo Ⅰ~Ⅱ级）58例。多因素分析结果显示，年龄>65岁（HR=3.077，95% CI：1.827~5.184，P<0.001）和胃切除范围（HR=1.735，95% CI：1.069~2.814，P=0.026）是新辅助治疗胃癌根治术患者术后并发症发生的独立危险因素（均P<0.05）。全组患者随访时间0.7~131.8（中位数21.5）个月，5年生存率为47.4%。并发症组（87例）与无并发症组（403例）5年总体生存率分别为33.2%和50.9%（P=0.001）。多因素分析结果显示，年龄（HR=1.906，95% CI：1.248~2.913，P=0.003）、ypTNMⅡ~Ⅲ期（Ⅱ期：HR=5.853，95% CI：1.778~19.260，P=0.004；Ⅲ期：HR=10.800，95% CI：3.411~34.189，P<0.001）、手术时间>3.5 h（HR=1.492，95% CI：1.095~2.033，P=0.011）、全胃切除（HR=1.657，95% CI：1.216~2.257，P=0.001）以及术后并发症（HR=1.614，95% CI：1.125~2.315，P=0.009）是影响本组患者预后的独立危险因素，术后行辅助治疗（HR=0.578，95% CI：0.421~0.794，P=0.001）是本组患者预后的独立保护因素。
结论
新辅助治疗行胃癌根治术患者并发症的发生与患者年龄和手术切除范围密切相关，重视减少并发症的损害及加强辅助治疗，有利于改善新辅助治疗胃癌根治术患者的预后。
胃癌是目前我国发病率最高的恶性肿瘤之一，据2015年全国数据统计，胃癌居于我国恶性肿瘤发病率第2位、死亡率第3位。由于筛查不普及等众多原因，我国胃癌患者初次诊断时多以进展期为主。以手术为主的综合治疗是进展期胃癌的标准治疗方式，尤其是新辅助治疗已成为国内外众多指南的推荐。但关于新辅助治疗后行胃癌根治术的术后并发症情况及其对预后的影响相关研究报道较少。因此，本研究对新辅助治疗后胃癌术后并发症进行分级统计，并分析影响术后并发症发生及其对患者预后影响的相关因素，从而为新辅助治疗胃癌患者手术的安全获益及术后的治疗随访策略提供指导。
资料与方法
一、研究对象
采用回顾性病例队列研究方法。纳入标准：（1）组织病理学证实为胃腺癌；（2）术前影像学检查无远处转移或腹膜种植转移；（3）行新辅助治疗后接受胃癌根治术加D2淋巴结清扫术；（4）临床病理及随访资料完整；（5）签署知情同意书。排除术中发现有远处转移或腹膜转移以及未能完成手术的患者。
根据以上标准，回顾性收集2008年1月至2018年12月期间，于中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院行胃癌根治术的490例新辅助治疗胃癌患者的临床资料，其中男性358例，女性132例，年龄（55.0±10.6）岁。其中开腹手术143例，腹腔镜手术347例，胃大部切除术300例，全胃根治术190例。
根据2016年第8版国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）与美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期标准进行ypTNM分期，术后病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）42例，Ⅰ期83例，Ⅱ期131例，Ⅲ期234例。本研究的开展经中国国家癌症中心伦理审查委员会的批准（审批号：17-156/1412）。
二、新辅助治疗方式
术前行新辅助化疗患者390例，方案包括SOX（替吉奥+奥沙利铂）151例、XELOX（希罗达+奥沙利铂）105例、FLOT（多西他赛+奥沙利铂+氟尿嘧啶）66例以及DOS（多西他赛+奥沙利铂+替吉奥）68例。
术前行同步放化疗患者100例，采用SOX方案2~4周期诱导化疗加同步放化疗：三维适形调强放疗给量：计划靶区40.04 Gy/22 f，计划肿瘤靶区45.1 Gy/22 f，放疗日同步口服S-1 80 mg/m2，每日1次。
三、术后并发症诊断和分级
术后并发症指术后出现的手术相关并发症，主要包括术后出血、吻合口漏、术后梗阻、术后狭窄、肺部感染、腹腔感染等。根据Clavien-Dindo法评定术后并发症分级：Ⅰ级：术后恢复过程中无需药物、内镜、手术及放射介入干预的临床症状，允许对症处理，如解热、镇痛、止吐、利尿、纠正电解质失衡、物理治疗；Ⅱ级，需要超过Ⅰ级以外的药物干预治疗，包括输血和全肠外营养；Ⅲ级，需要手术、内镜、影像学介入治疗，并根据是否需要全身麻醉分为Ⅲa级（不需要）和Ⅲb级（需要）；Ⅳ级，威胁生命的并发症，包括中枢神经系统相关并发症，需要重症监护病房（intensive care unit，ICU）管理；Ⅴ级，死亡。Ⅲ级及以上定义为严重并发症。
四、观察分析指标与方法
收集患者的年龄、性别、体质指数、美国麻醉协会（American Society of Anesthesiology，ASA）分级、术中输血、是否腹腔镜、新辅助化疗、新辅助放化疗、胃手术方式等数据，进行术后并发症及其预后的影响因素分析。胃癌手术标本的病理分期根据UICC/AJCC第8版TNM分期系统胃癌分期标准。
五、随访方法
随访主要采用门诊复查、电话相结合的方式进行。术后2年内每3个月随访1次；术后2~5年每6个月1次；之后每年随访1次。随访主要内容包括常规体检、血癌胚抗原和糖类抗原19-9检测和胸腹盆增强CT以及每年进行胃镜检查1次。末次随访时间为2019年12月。
六、统计学方法
采用SPSS 24.0软件进行统计学分析。分类变量采用例（%）表示，用χ2检验或Fisher精确概率法检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线和计算生存率，生存分析比较及预后单因素分析采用log-rank检验。采用Cox回归模型进行预后模型的多因素分析。P<0.05表示差异有统计学意义。
结果
一、术后并发症发生情况
全组患者术后总并发症的发生率为17.8%（87/490），术后并发症发生总计101例次，Clavien-Dindo分级见表1，其中Ⅰ级14例次，Ⅱ级49例次，Ⅲa级14例次，Ⅲb级3例次，Ⅳ级13例次，Ⅴ级8例次。其中发生严重并发症共29例。
二、影响术后并发症发生的危险因素分析
单因素分析显示，年龄、手术时间以及胃切除范围与本组新辅助治疗胃癌根治术后患者并发症的发生有关（均P<0.05），见表2。进一步纳入多因素分析中，结果显示，年龄>65岁和胃切除范围是本组患者术后并发症发生的独立危险因素（均P<0.05），见表3。
三、术后并发症对新辅助治疗胃癌根治术患者预后的影响因素
全组患者均获随访，随访时间为0.7~131.8（中位数21.5）个月。全组患者的5年生存率为47.4%；并发症组（87例）与无并发症组（403例）5年生存率分别为33.2%和50.9%，两组比较差异有统计学意义（P=0.001），见图1。进一步根据并发症严重程度进行亚组分析发现，术后发生严重并发症者的5年生存率为46.1%；非严重并发症者为31.2%，两者差异无统计学意义（P=0.561）。见图2。
预后单因素分析结果显示，年龄、ypTNM分期、手术入路、手术时间、术中失血量、术中是否输血、胃切除范围、术后并发症以及术后辅助治疗，与患者预后有关（均P<0.05）。多因素分析结果显示，年龄、ypTNM Ⅱ~Ⅲ期、手术时间>3.5 h、全胃切除以及出现术后并发症是影响新辅助治疗后行胃癌根治术患者预后的独立危险因素，术后行辅助治疗是患者预后的独立保护因素（均P<0.05），见表4。
参考文献【略】