晚期胃癌一线联合：化疗爱CLDN18.2，不爱MMP9？

一分钟速览研究精要

2月12日，JCO发表了Andecaliximab（ADX）+mFOLFOX6对比安慰剂+mFOLFOX6一线治疗晚期GC/GEJC的Ⅲ期研究（GAMMA-1）。结果显示，在总体人群中，ADX联合mFOLFOX6不能改善患者的OS。

2月18日，Ann Oncol发表了zolbetuximab+EOX对比EOX单药一线治疗CLDN18.2阳性晚期GC/GEJC和EC的II期研究（PAST）。结果显示，zolbetuximab联合EOX的PFS显著延长，耐受且安全。

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JCO：Andecaliximab（ADX）联合mFOLFOX6一线治疗晚期GC/GEJC的Ⅲ期研究（GAMMA-1）

Andecaliximab（ADX）是一种单克隆抗体，可抑制一种参与基质重构，肿瘤生长和转移的细胞外酶基质金属蛋白酶9（MMP9）。2018年发表在CCR的一项I/Ib期研究（GS-US-296-0101）表明，奥沙利铂、亚叶酸和氟尿嘧啶（mFOLFOX6）与ADX联用，对胃癌或胃食管交界处腺癌（GC/GEJC）患者具有令人鼓舞的抗肿瘤活性。

研究设计

这项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期试验旨在探索mFOLFOX6±ADX联合疗法用于人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的GC/GEJC患者一线治疗的疗效和安全性。患者按照1：1比例被随机分配接受mFOLFOX6 + ADX/安慰剂治疗。在每个28天周期中，分别在第1天和第15天注射ADX/安慰剂 800 mg，直至疾病进展或不耐受。
主要终点为总体生存期（OS），次要终点为无进展生存期（PFS），客观缓解率（RECIST 1.1）和安全性。

研究结果

在2015年9月至2017年5月期间，共纳入432例患者，其中mFOLFOX6+ADX组218例，mFOLFOX6+安慰剂组214例。两组的中位OS分别为12.5和11.8个月，中位PFS分别为7.5个月和7.1个月。客观缓解率分别为51％和41％。
▲OS和PFS曲线（来源：JCO）
亚组分析显示，与安慰剂组相比，mFOLFOX6+ADX组年龄≥65岁的患者的OS和PFS有所改善。
▲亚组分析（来源：JCO）
两组的安全性特征未见显著差异。

研究结论

在未经治疗的HER2阴性GC/GEJC患者中，在mFOLFOX6基础上联合ADX未改善OS。

▲GAMMA-1核心数据（来源：NextClinTrial数据库）

TIPS

这不是Andecaliximab在GC/GEJC领域的第一次碰壁。2019年1月发表在JCO的一项开放标签、随机II期研究显示，针对不可切除/转移性GC/GEJC患者，与单独使用O药相比，在O药中添加ADX不能改善ORR，PFS或OS。

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Ann Oncol：Zolbetuximab联合EOX一线治疗晚期CLDN18.2阳性GC/GEJC的II期研究（PAST）

CLDN 18.2蛋白是一种CD20样分化蛋白，在多种肿瘤组织中高度表达，比如胃癌（60-80%）、胰腺癌（50%）、食管癌（30-50%）和肺癌（40-60%）等，但是在正常组织中几乎没有表达。所以，特异性地抑制CLDN 18.2被一致认为是治疗晚期或者转移性胃癌的一个有效途径。
2016年ASCO年会上，德国Ganymed公司首次公布了抗CLDN 18.2嵌合抗体zolbetuximab的FAST临床试验结果，引起业界广泛关注，并直接导致被安斯泰来以16亿美元收购。2021年2月18日，这项II期研究在Annals of Oncology正式发表。

研究设计

FAST研究是一项随机多中心的II期研究，纳入处于进展期胃/胃食管交界处癌（GC/GEJC）和食管腺癌（EC）且在≥40%的肿瘤细胞携带CLDN18.2中至强表达的成人患者。
患者分为3组：单药组（n=84），联合组（n=77）和探索组（n=85）。分别接受表阿霉素+奥沙利铂+卡培他滨（EOX）（Q3W）；zolbetuximab+EOX（负荷剂量，800/600 mg/m2，Q3W）；以及更高剂量的zolbetuximab+EOX（1000 mg/m2，Q3W）。
▲研究设计（来源：Ann oncol）
主要终点为PFS，次要终点为OS。

研究结果

在总体人群中，与单药组相比，联合组的PFS（HR=0.44；P＜0.0005）和OS（HR=0.55；P＜0.0005）均显著改善；在≥70%的肿瘤细胞中携带中至强CLDN18.2表达的患者，这种显著的PFS获益仍然存在（HR=0.38；P＜0.0005）。
▲PFS曲线（来源：Ann oncol）
在总体人群中，与单药组相比，探索组的PFS显著改善(HR = 0.58；P = 0.0114)；但在CLDN18.2高表达患者中未报告PFS获益。探索组在任一人群中均未观察到OS显著改善。
▲OS曲线（来源：Ann oncol）
安全性方面，zolbetuximab+EOX相关的不良事件（AE）主要包括恶心、呕吐、中性粒细胞减少症和贫血，且大多数为1-2级。与EOX单药相比，zolbetuximab+EOX的≥3级AE总体上没有明显增加。

研究结论

在表达CLDN18.2的晚期GC/GEJC和EC患者中，与EOX单药相比，在一线EOX基础上加用zolbetuximab可延长PFS和OS。zolbetuximab+EOX总体耐受性良好，不良事件可控。

TIPS

此前，zolbetuximab单药治疗晚期GC/GEJC的I期（NCT00909025）和II期（NCT01197885）研究均显示积极的抗肿瘤活性。
PAST研究中，与EOX单药相比，zolbetuximab+EOX的PFS和OS的HR（分别为0.44和0.55）显示疾病进展和死亡风险降低约50%。这一疗效结局的改善可能与zolbetuximab通过CDC和ADCC对CLDN18.2阳性肿瘤细胞的强效细胞毒活性有关。
目前，zolbetuximab正在联合奥沙利铂/卡培他滨（GLOW）和奥沙利铂 / 亚叶酸 / 氟尿嘧啶（Spotlight）在晚期胃癌一线开展两项全球多中心的III期临床研究。
▲GLOW和Spotlight核心数据（来源：NextClinTrial数据库）
同样是联合化疗用于GC/GEJC一线治疗，anti-MMP9单抗 Andecaliximab屡屡碰壁、折戟III期；anti-CLDN18.2单抗 Zolbetuximab却一路顺风顺水，不仅被安斯泰来以16亿美元“包养”，还大手笔的启动了两项全球多中心III期研究，未来大有可期。真真是应了那句歌词——我应该在车底，不应该在车里，看着你们有多甜蜜；抑或是那句老话：精准才是硬道理。
参考资料：
1# J Clin Oncol. 2021 Feb 12:JCO2002755. doi: 10.1200/JCO.20.02755.
2# Ann Oncol.Published:February 18,2021.DOI:10.1016/j.annonc.2021.02.005
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