2.4世界癌症日丨王惠明教授：哪些透析患者需要筛查癌症风险？有哪些注意事项？
2月3日，音乐人赵英俊因肝癌救治无效去世，在他留给世界的最后一篇小作文中，他写道，“经过两年多艰苦卓绝的战斗，还是输给了癌症。”“再见，这个世界和我爱的人。” 不禁令人唏嘘扼腕。
2月4日是世界癌症日，今年的主题是“关爱患者，共同抗癌”。面对癌症，公众积极正确地面对疾病，早预防、早发现、早治疗。关爱患者，从走出认知误区开始。
然而，保持警惕关注，不等于草木皆兵。
对于透析患者，是否需要如临大敌、全面筛查癌症风险？筛选的准确性如何？哪些特定癌种的发病率最高？
假如在临床中遇到以下两位透析患者，你认为哪一位需要筛查癌症风险？
Case 1.
59岁男性，因常染色体显性遗传性多囊肾病导致肾衰竭，接受腹膜透析6个月。肾移植小组评估为合适的肾移植候选人。与此同时，患者询问，看到相关报道50岁就需要做结肠镜检查以筛查结肠癌风险，他是否应该进行这项检查？
Case 2.
71岁的女性,2型糖尿病控制不佳，14个月前开始在透析中心进行维持性血液透析。
患者常因透析间低血压而中断透析过程，且存在收缩性心力衰竭，射血分数为30%。她的主治医生要求她做结肠镜检查，患者询问，是否应该做这个检查？
你的建议是什么?
针对普通人群，美国癌症协会、美国医师学会和美国胸科学会等组织制定了指导方针，推进癌症筛查(结肠镜检查、乳房x光检查、子宫颈抹片检查、CT和各种实验室检查)等成为常规检查，以早期发现并积极治疗癌症，带来更好的预后和生存率获益。
然而，由于肾衰竭等患者在一些重要方面存在差异，该指南并不适用于这些特定的患者群体。同时，维持性透析患者的预期生存年限相对较短，且可能存在特异性的混杂因素，导致癌症筛查的敏感性和特异性存在偏差。
本期，Am J Kidney Dis发表了一篇文章，探讨了在评估维持性透析患者的癌症筛查时，需要关注哪些关键问题，以平衡患者的预期生存期限、筛查的获益、以及成本效益和潜在危害？
维持性透析患者进行癌症筛查的一些关键问题包括:
·恶性肿瘤需要一定的发展时间（如结肠癌息肉等癌前病变变为恶性肿瘤所需的时间较久），而维持性透析患者的预期生存年限相对有限，癌症风险筛查是否能带来充分获益？
·敏感性和特异性如何?维持性透析人群中特定癌症的发生率是多少?该群体是否存在某些特征，导致较高的假阳性和假阴性?
·该患者群体罹患癌症后，是否存在有效的干预措施?
·癌症筛查的成本效益如何?
维持性透析患者的生存率
在美国，尽管透析患者和移植受者的死亡率有所改善，但肾脏衰竭仍是导致过早死亡的十大原因之一。2016年，透析患者和移植患者的调整死亡率分别为164/1000病人年和29/1000病人年。HD和PD患者分别为166/1000病人年和154/1000病人年。2001年至2016年，透析患者的调整死亡率下降了29%(HD患者下降了28%，PD患者下降了43%)。但HD患者调整后的3年生存率仍仅为57%，而PD患者为70%，而同样年龄性别的健康群体三年生存率分别为92%、95%。对于肾移植者，采用死亡供体的3年生存率为86%，采用活体供体的3年生存率为91%，同等年龄性别的健康群体为98%。与同年龄段的健康人群相比，80岁以下透析患者预期生存时间是1/3，80岁以上透析患者为1/2。
而如果预期生存年限甚至短于癌症筛查带来预期收益的年限，显然，筛查就变的几乎没有意义。
并且，维持性透析患者中，最常见的死亡原因(约50%)是心血管疾病;相较来说恶性肿瘤导致的死亡要少见得多，仅占4%。
然而，以上仅为统计数据仅提供参考，不同患者的情况存在较大差异。例如，一名患有糖尿病、高血压、心力衰竭和外周血管疾病的50岁男性，死亡率要比同年龄的常染色体显性多囊肾病患者高得多。因此，在做临床决策时需要考虑患者的个体化差异。
癌症筛查是否可以改善死亡率？
结肠癌筛查提供了一定的说明数据。一项可屈性乙状结肠镜筛查的研究表明，需要4.3年(95%[CI]，2.8-5.8)才能观察到绝对风险降低0.0002(每5000例筛查可预防1例结肠直肠癌相关死亡)。需要9.4年(95% CI 7.6-11.3)才能观察到绝对风险降低0.001(每1000次筛查可预防1例与结直肠癌相关的死亡)。这些数据表明，当患者的预期生存期限超过10年时，结肠癌筛查是具有意义的。内科医学协会不建议对预期寿命少于10年的成年人进行癌症筛查。2012年起，美国肾脏病学会也不建议临床医师对预期生存期限有限的透析患者执行常规癌症筛查。
即便如此，透析患者进行癌症筛查的比例仍较高。近期美国疾病控制和预防中心针对透析患者的数据显示，在平均1.5年的随访期间，仍11.6%的透析患者接受了结肠癌筛查测试(每1000人年57.9次测试)。结肠镜检查、乙状结肠镜检查和粪便潜血检查的发生率分别为27.9/1000病人年、0.6/1000人病人年和29.5/1000病人年。另一项最近的研究表明，初级保健医生对维持性透析患者的癌症筛查率仍然很高，尤其是乳腺癌和结肠癌，而宫颈癌和前列腺癌筛查率则较低。在开始HD后的前2年，Charlson评分≥6的50-65岁女性群体中，约50%的人进行了乳腺癌筛查，近25%的人进行了宫颈癌筛查。
作者认为，原因可能与电子健康系统的自动警报等因素有关，或者相关人员并不认可“癌症筛查无法带来透析群体的获益”这一结论。然而，必须认识到，积极地进行筛查必然导致额外的检查，进而可能带来潜在的损伤，例如，透析患者若发现前列腺特异性抗原值较高，可能需要进行增强CT检查，而这可能会对残余肾功能造成负面影响，从而增加长期死亡率。
透析患者的癌症风险是怎样的?
观察性研究表明，维持性透析患者总体癌症风险增加(表1列出了HD患者风险增加的癌症)。
表1.血透患者癌症标准化发病率
台湾的一项研究表明，透析患者与一般人群相比，罹患癌症的风险显著更高(HR,3.43)，而患特定癌症的风险甚至更高，如乳腺癌、口腔癌、结直肠癌、肝癌、血癌、肾癌、上尿路癌和膀胱癌。美国一项纳入1996年到2009年数据的研究，也发现接受HD治疗的患者的癌症发病率更高。在接受HD治疗的患者中，所有癌症的5年累积发病率为9.48%，而移植患者为4.4%。
透析患者的癌症风险增加可能是由于长期感染，免疫系统识别和抑制癌细胞生长的能力较差，以及对致瘤病毒(如人乳头瘤病毒和乙型/丙型肝炎病毒)更易感。
此外，在维持性透析患者中，透析开始后的获得性肾囊肿是发生肾细胞癌的一个众所周知的风险。另外，对于因中草药(马兜铃酸)肾病而发生肾衰竭的人群，也存在尿路上皮肿瘤风险的升高。
因此，透析患者中明确存在某些癌症风险的升高，其中包括乳腺癌、结肠癌、肺癌和前列腺癌等已建立了明确筛查方案的癌症。评估对特定患者进行筛选的获益是否大于成本和风险至关重要。
癌症筛查在维持性透析患者中的准确性如何？
大众人群中适用的癌症筛查方案，在透析人群中的敏感性和特异性如何？
通常，这些筛查的准确性在并发症最少的人群中最高，而通常在肾衰竭患者中的准确性未知。
Box1说明了几种常见筛查试验在应用于透析患者的重要考虑事项。
Box1.维持性透析患者癌症筛查的特异性混杂因素和结果干扰
Ø 粪便潜血测试
·混杂因素：由于尿毒症血小板和抗凝治疗导致的高比例亚临床粘膜出血。
·结果：假阳性高
Ø 乳房x光检查
·混杂因素：乳腺组织微钙化发生率高；腺瘤发生率高；乳房组织致密率较高。
·结果：假阳性率高。
Ø 肿瘤标志物
·混杂因素：胚胎癌抗原125，鳞状细胞癌抗原，神经元特异性烯醇化酶可能存在假性升高。
·结果：假阳性率高。
Ø 前列腺特异性抗原（PSA）
·总PSA对终末期肾病患者是一种有效的筛查。
·但游离/总PSA水平有效性较差。
透析患者这些检测的假阳性比率较高，这可能导致检查并不会带来明确的获益，反而增加患者的焦虑。
维持性透析患者是否建立了明确的癌症治疗方案？
癌症筛查项目带来获益的前提是，在早期诊断的指导下，进行有效的治疗可以改善临床结局。
然而，尽管透析患者的癌症治疗方式与一般人群基本相同，但是，透析患者可能因为化疗药物的代谢改变而需要进行剂量调整，同时，透析可能造成的药物的清除更进一步增加了治疗复杂性。因此，一般人群中的数据可能不适用于透析患者。
例如，尽管在肾小球滤过率正常的患者中化疗药物的有效剂量已知，但由于药物代谢动力学改变，而无法准确预测透析患者对于化疗药物的响应率。
另外，一项研究表明，与非透析结肠直肠癌患者相比，透析患者进行结肠直肠癌手术治疗的的不良后果更多，除脓毒症、外科深部感染和肺炎的发生率较高外，导管和延长呼吸机支持时间的风险更大，死亡风险增加63%。在因肺癌而行手术切除的透析患者中也观察到类似的情况。
因此，透析患者癌症筛查可能也并无法获得与普通人群相似的结局改善。
维持性透析患者的癌症筛查是否具有成本效益比？
越来越多的证据表明，对透析患者进行常规癌症筛查并不具有成本效益比，也不会显著提高预期寿命。一项研究估算，一名患有肾衰竭和2型糖尿病的60岁妇女接受乳腺癌筛查后，其预期寿命可延长1至16天。另一项分析发现，在维持性透析患者中，癌症筛查每单位生存获益的成本要高出1.6至19.3倍。尽管成本很高，但筛查带来的净寿命增加最多为5天。
这项分析表明，用于筛查的资源可以更好地用于改善透析患者的护理，这可能会增加预期寿命。
对维持性透析患者进行个体化癌症筛查
尽管统计学数据显示，维持性透析人群可能并不能从全面的癌症筛查中获益，然而，考虑到患者异质性，需要进行个评估，参见图2。
首先需要评估病人的预期生存年限。目前有几种工具可用于评估肾衰竭患者的预后和预期寿命，但绝大多数是评估短期如6个月和1年的死亡风险。目前还没有有效的评估维持性透析治疗患者的10年生存率的工具。然而，这些工具仍具有一定的价值，在一项研究中，不良预后与以下所有3个特征有关：75岁或以上，高并发症评分(使用charlson指数或类似工具)，以及身体机能或营养状况差。
另外，符合肾移植条件的患者通常被认为具有较长的预期生存年限。
维持性透析患者的特定泌尿生殖系统癌症
肾衰竭患者患肾癌、肾盂癌和膀胱癌的风险显著增加。从本质上说，这是由于与透析患者的获得性肾囊性疾病相关的风险，以及与泌尿生殖系统癌症相关高风险有关，如马兜铃酸暴露、镇痛药物滥用和环磷酰胺等药物暴露。
获得性肾囊性病的发病率随着透析时间的延长而增加，同时，与肾癌的发生率升高2%-7%有关，并具有明显区别的形态和遗传特征，因此一些研究者主张对接受维持透析3年或以上的患者进行可疑肾脏病变的定期放射筛查。
但尽管维持性透析患者增加了肾癌的风险，但绝对发病率仍然很低，因此可能受益有限。此外，筛查异常的最佳方法仍不确定，并可能因CT导致过度辐射暴露。
一项针对长期接受维持性透析治疗的年轻患者筛查的潜在好处的决策分析表明，在25年期间，预期寿命可增加1.6年。基于这些数据，大多数临床医生只推荐移植候选患者或预期存活时间较长的患者进行定期筛查。第一次筛查通常是在透析开始后的3年左右，而后每年或每2-3年进行一次放射学检查。
回到文章开始的临床案例，在第一个病例患者相对年轻，几乎没有并发症，且被评估为合适的肾移植候选人，有理由预估他的预期寿命可能超过10年。在这种情况下，在与他讨论了相关的风险和获益之后，适当的癌症筛查是合适的。而第二个病例，患者存在多种严重并发症，许多临床医生会认为该患者6个月和12个月的预后非常差，不太可能存活超过10年。因此，并不建议进行癌症筛查。
总之，维持性透析患者罹患癌症的风险较高。然而，许多患者的预期生存年限有限，再加上筛查和确诊方案存在潜在风险，且癌症治疗存在不确定性，需基于患者情况确定个体化的方案。需着眼于每个患者的预期寿命、患癌症的风险，以及如果发现癌症，筛查和治疗可能导致的并发症的风险。而对于列入肾移植等待名单的患者，可以进行适当的癌症筛查。
专家点评
终末期肾脏病患者的治疗目标已转变为改善患者生存质量以及延长生存期。影响维持性透析患者长期预后的主要威胁是心脑血管疾病，肿瘤则是另一个令人担忧的潜在危险。那么，维持性透析患者该如何面对肿瘤的威胁？是如普通人群采取一样的防治策略吗？这是需要理清的一个问题！本期“哪些透析患者需要筛查癌症风险？有哪些注意事项？”这篇文章在对大量相关文献全面深入总结的基础上，给出了一个非常清晰而理性的答案：维持性透析患者进行普遍的癌症筛查没有必要！个体化的癌症筛查策略可能更加合理！
专家简介
王惠明教授
武汉大学人民医院肾内科主任
·主任医师、教授、博士生导师。
·湖北省医学生物免疫学会肾脏病专委会主任委员。
·湖北省微循环学会肾脏病专委会主任委员。
·中国病理生理学会肾脏病专委会常务委员。
·湖北省医学会肾脏病学分会副主任委员。
·湖北省肾脏病与血液净化专科联盟理事长。
·亚太医学生物免疫学会肾脏病学分会副主任委员。
·湖北省医学会内科学分会常务委员。
·主持国家自然科学基金课题、湖北省科技创新重大专项、国家十二五科技支撑计划子课题多项。以第一作者或通讯作者在Commun Biol、JBC、CDD等杂志发表论文50余篇。
·创立“王氏腹透导管技术”，获国家发明专利2项、湖北省技术发明奖二等奖1项。
·研究方向：1、肾脏疾病免疫学发病机制与合成免疫学的应用。2、血液净化技术的临床优化。
参考文献：
Rosner MH. Cancer Screening in Patients Undergoing Maintenance Dialysis: Who, What, and When. [J]Am J Kidney Dis 2020 Oct;76(4):558-566. doi: 10.1053/j.ajkd.2019.12.018.