曙光逐现！2019免疫+靶向治疗全癌种临床进展汇总！
PD-1单药的有效率已经无法满足目前的临床需求，如何提高疗效成为摆在医患面前的难题。综合各大临床试验研究数据，不难发现联合治疗是大势所趋。其中PD-1联合靶向药物在多个癌种中已曝出惊艳数据。小编简要概述，期待未来发展。
乳腺癌
曲妥珠单抗联合K药治疗HER2乳腺癌，逆转曲妥珠单抗耐药1
HER2+ 乳腺癌通常含有大量 T 细胞浸润。有研究者假设 HER2+ 乳腺癌中的曲妥珠单抗耐药可能是由免疫机制介导的，并评估了 pembrolizumab，也就是去年刚刚在国内上市的 K 药，其安全性和抗肿瘤活性——pembrolizumab 是一种程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）抑制剂。结果发现，对于曲妥珠单抗耐药的晚期 HER2+ 乳腺癌，两种药联用对该类患者中显示出活性以及持久的临床收益。相关文章 2 月 11 日在线发表于 The Lancet Oncology。
该试验的2期研究40例PD-L1阳性和12例PD-L1阴性乳腺癌患者同时接受固定剂量帕博利珠单抗＋标准剂量曲妥珠单抗，主要终点为PD-L1阳性乳腺癌患者的客观缓解（完全缓解＋部分缓解）比例。
试验结果显示，2期研究40例PD-L1阳性与12例PD-L1阴性乳腺癌患者相比：
中位随访：13.6比12.2个月（四分位：11.6～18.4、7.9-12.2）
客观缓解：6例（15%，90%置信区间：7～29）比0例
无进展生存：2.7比2.5个月（90%置信区间：2.6～4.0、1.4～2.7）
总生存：尚未半数死亡比7.0个月（90%置信区间：13.1～尚未全部死亡、4.9～9.8）
因此，该研究结果表明，对于PD-L1阳性、曲妥珠单抗耐药、晚期、HER2阳性乳腺癌患者，帕博利珠单抗＋曲妥珠单抗安全有效，临床生存结局获益持久。对于该乳腺癌亚型的进一步研究，应该关注PD-L1阳性人群，并且对既往治疗不多的患者进行。
阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇一线治疗三阴乳腺癌，延长10个月的生存期
三阴乳癌在获得BRCA阳性奥拉帕尼的试验成功后，18年又囊括一重要战绩，10月末NEJM上首曝PD1单抗联合白案白紫杉醇治疗三阴乳癌获得阳性结果。这项试验是由伦敦玛丽女王大学Peter Schmid教授团队完成的。他们采用PDL1单抗Atezolizumab联合白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)治疗PDL1阳性的晚期三阴乳癌，与单独使用白蛋白结合型紫杉醇相比，联合方案治疗晚期三阴乳腺癌患者中位总生存期提升了近10个月，达到25个月！
白蛋白紫杉醇是三阴乳癌的一线首选药物，PDL1单抗的加入，使PDL1阳性三阴乳癌患者的总生存得到明显延长！可喜的是，PDL1阳性的患者占三阴乳癌总人群的47%，提示近一半的患者可以优选该方案治疗。
奥拉帕尼+durvalumab治疗BRCA突变乳腺癌，疾病控制率80%
一项名为MEDIOLA的II期临床试验，探索了PD-L1抗体Durvalumab联合PARP抑制剂奥拉帕尼，用于晚期乳腺癌的疗效和安全性。这项临床试验入组了34名HER2阴性的不可手术切除的局部晚期、晚期的BRCA突变的乳腺癌患者。患者入组前接受过化疗，但是没有用过任何一款PARP抑制剂。
治疗后30名患者，疗效可评价。结果显示：12周的时候，控制率为80%；28周时，客观有效率为63%；起效的患者，疗效维持的中位时间为9.2个月（单药奥拉帕尼治疗，历史记录是6.4个月），28周时疾病控制率为50%。
肝 癌
PD1单抗SHR-120联合阿帕替尼，疾病控制率达到93.8%
SHR-120（卡瑞利珠单抗）是国产研发的PD1单抗，在2018CSCO中，一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌、胃癌和食管胃结合部癌的Ⅰ期临床研究，入选标准为年龄≥18岁，组织学证实的肝细胞癌、胃癌和食管胃结合部癌，至少有一个可评估病灶，ECOG评分为0-1分，晚期肝癌患者的Chid-Pugh肝功能评级：A级或B级。接受了200mgSHR-1210，每两周一次+①125mg阿帕替尼，每日一次/②250mg阿帕替尼，每日一次/③500mg阿帕替尼，每日一次的治疗。
16例肝癌患者可评估疗效，有效率为43.8%，疾病控制率为93.8%，中位PFS为7.2个月，中位总生存期尚未达到。7例PR患者中，6例患者仍在继续治疗，其中5例患者的治疗时间超过49周。
阿特珠单抗联合贝伐单抗，有效率竟高达65%
2018.7罗氏官网首曝：PDL1单抗atezolizumab联合贝伐单抗治疗不可手术切除的肝细胞肝癌的初期临床结果，有效率竟高达65%！创史上最高。基于此，FDA立即给予该方案在HCC上突破性疗法的称号。且将抗血管为主的药物再次引入到肝癌的治疗中，使目前临床药物更加多样化。
该称号授予基于一项Ib期临床研究（试验号NCT02715531）。在这项研究中，纳入了晚期不可切除或转移的肝细胞肝癌患者。给予阿特朱单抗 1200mg+贝伐单抗 15mg/kg，每3周一次的治疗。
最终结果显示，在中位随访10.3个月后，23名可有效评估的参与者中，有15名（65%）出现缓解（由独立审查机构根据RECIST v1.1评定）由研究者根据RECIST v1.1评定的结果显示缓解率为61％（14/23）。60%的有效率在目前肝癌的一线治疗有效率中未曾有过。确实让肝癌界瞩目。
本平台就有阿特珠单抗联合贝伐单抗一线治疗肝细胞癌的试验和国产PD-1联合贝伐单抗对比国产PD-1联合安罗替尼一线治疗肝细胞癌的试验，大家如若感兴趣的话，可以扫描文末管理员的二维码，入群详细咨询。
前列腺癌
Durvalumab联合奥拉帕尼Ⅱ期结果优异，特别是DDR患者
前列腺是性腺器官，它的癌肿很重要的治疗方式就是采用内分泌疗法打断促进肿瘤细胞生长的性激素依赖通路，而肿瘤在治疗过程中也逐渐会筛选出非激素依赖的细胞最终成为去势抵抗型前列腺癌（CRPC）。近期，有研究者报道使用奥拉帕尼与PD-L1抗体durvalumab联合治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。在1期研究中，每12小时口服300mg奥拉帕尼片，每4周静脉注射durvalumab固定剂量1500mg。研究者继续选择该方案用于II期队列研究。
在2016年5月至2017年5月期间，17名既往接受过恩杂鲁胺和/或阿比特龙治疗的mCRPC患者入组，接受durvalumab加奥拉帕尼治疗。试验结果显示，17名患者中有9名（53％）PSA下降≥50％（定义为反应者）。按照RECIST v.1.1标准评估，4名患者为放射学反应。对于所有患者，12个月的无进展生存PFS率为51.5％。DNA损伤修复基因(DDR)突变患者的中位放射学无进展生存期（rPFS）为16.1个月，12个月PFS率为83.3％，没有携带突变的患者PFS率为36.4％。
肾 癌
Keytruda+阿昔替尼获FDA优先审查，一线治疗晚期肾癌
近日，在2019年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO GU）上，美国默克公司报告了关键的3期临床试验KEYNOTE-426的结果。该试验研究抗PD-1单抗Keytruda与辉瑞公司的阿昔替尼联合用于晚期肾细胞癌的一线治疗。
试验结果显示pembrolizumab / axitinib的中位无进展生存期（PFS）为15.1个月，舒尼替尼为11.1个月。这种组合疗法使疾病进展风险降低了31％（P = 0.0001）。最新的试验结果发表在2月16日的《NEJM》上。
组合疗法的12个月和18个月的OS率高于舒尼替尼组，分别为89.9％和78.3％，82.3％和72.1％。与舒尼替尼（46.2％和32.9％）相比，联合治疗组的12个月和18个月PFS率也更高（59.6％和41.1％）。无论PD-L1状态如何，均观察到存活益处。
此外，联合治疗组的ORR为59.3％，舒尼替尼的ORR为35.7％（P <.0001）。联合治疗组的中位DOR未达到，舒尼替尼组为15.2个月。
KEYNOTE-426的首席PI Thomas Powles博士表示，“RCC具有较强的侵袭性，并伴有长期预后不良，晚期RCC患者的五年生存率不足10％。KEYNOTE-426公布的生存数据为晚期肾细胞癌患者提供了一种新的治疗方案。”
FDA已根据KEYNOTE-426的结果，授予K药与阿西替尼联合一线治疗RCC患者的补充生物制剂许可申请（sBLA）优先审评资格。
阿特珠单抗联合贝伐单抗一线治疗肾癌，PD-L1阳性患者更能获益
在去年的ASCO-GU会议上公布的IMmotion151研究，是PD-L1单抗阿特珠单抗联合贝伐珠单抗对比舒尼替尼用于晚期肾癌一线治疗的Ⅲ期临床研究，主要终点为研究者评估的PD-L1表达阳性（IC≥1%）患者PFS及意向治疗人群（ITT）的OS。
研究共入组915例患者，其中PD-L1阳性患者362例（40%），结果显示在PD-L1阳性患者中，PD-L1单抗atezolizumab与贝伐珠单抗联合治疗组获得的中位无进展生存期PFS显著优于对照舒尼替尼治疗组（11.2个月对7.7个月，HR 0.74，P＝0.02），客观缓解率ORR分别为43%与35%，生存数据尚未成熟，但统计学显示有利于联合治疗组（HR 0.68）。
Avelumab联合阿昔替尼，有效率51.4%，获得FDA突破性认定
JAVELIN Renal101研究是一项对比Avelumab联合阿昔替尼与舒尼替尼对照用于晚期肾癌一线治疗的随机3期临床试验，研究人员共招募了886名RCC患者，发现与舒尼替尼单药相比，avelumab联合阿西替尼使RCC患者死亡风险降低了47％！avelumab+阿昔替尼组有效率为51.4%，其中PD-L1阳性患者有效率为55.2%，而舒尼替尼组对应的有效率只有25.7%和25.5%！更重要的是，联合治疗组同时明显改善了患者的无进展生存期！客观缓解率更是高出对照组1倍！同时，他们还发现avelumab联合阿西替尼的疗法与患者PD-L1表达情况无关！
目前这项疗法已经获得美国FDA突破性认定，据此结果研究人员提出了上市申请，FDA将于今年6月份据此申请作出决定，相信不久的将来这项技术将会真正的投入市场，为更多患者带来福音。
K药联合卡博替尼，疾病控制率75%
2019 ASCO GU 大会上报道了一项K药联合卡博替尼治疗肾细胞癌的试验结果，试验共招募了8例经治的肾细胞癌患者，均接受过肾切除术，最后结果显示，8例患者中，2例患者部分缓解，4例患者病情稳定，2例患者病情发展，疾病控制率75%。试验中还包括了PD-L1阴性的患者。研究者表示，PD-L1的表达水平和疗效并无相关性。基于这些数据，研究最大耐受剂量的II期研究已经开展，研究对象是组织学为透明细胞或非透明细胞的肾细胞癌患者，初步计划招募20名患者。
肺 癌
FDA批准atezolizumab联合贝伐单抗、卡铂和紫杉醇用于无EGFR或ALK基因突变的转移性非鳞状NSCLC患者一线治疗
试验设计
该批准是基于多中心、开放标签、随机、对照III期IMpower150研究的数据。患者随机分配至3个治疗组：atezolizumab+卡铂+紫杉醇（A组，n=402），或atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（B组，n=400），或贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（C组，对照组，n=400）。根据患者是否携带取得驱动基因，分为ITT-WT型（占随机患者的87%）和EGFR/ALK阳性患者（占13%）。
在意向治疗野生型（ITT-WT）患者中，B组与C组相比显著延长了OS、PFS
在ITT-WT人群中比较B组和C组的PFS以及OS差异可以看出，在化疗联合抗血管生成治疗（C组）的基础上，再加上阿特珠单抗作为免疫治疗联合使用（B组），可以显著延长患者的中位PFS，C、B两组的中位PFS分别为8.3个月对6.8个月（p<0.0001）；同时，加用阿特珠单抗可以显著延长总体患者的OS，C、B两组的中位OS分别为19.2个月对14.7个月（p=0.0164）
对于EGFR+/ALK+患者，B组与C组相比，PFS、OS同样更优
大多数的免疫治疗研究均排除了EGFR+/ALK+的患者，而这项研究最大的特点就是，同时入组了一部分EGFR+/ALK+的患者，这些患者既往接受过≥1线靶向治疗。对于这部分患者，能否从免疫治疗中获益呢？研究者进一步分析了这部分患者的疗效（n=108）。
结果显示，在EGFR+/ALK+的患者中，B组的PFS也显著优于C组，mPFS分别为9.7个月和6.1个月。B组的OS也显著优于C组，以C组的17.5个月的中位OS为对照，B组的中位OS有望超越30个月。
PD-L1表达程度越高，患者更能获益，OS更长
患者人群除了基因状态的划分，研究者根据患者人群PDL1的表达情况划分为，PDL1高表达组，PDL1低表达组和PDL1阴性组。亚组分析发现，PD-L1表达程度越高，患者生存期有更加获益的趋势。PD-L1高表达人群的中位OS数值差异最为显著，B组对C组为25.2个月对15.0个月
肝转移患者也能从四药方案获益
在有肝转移的ITT-WT人群中，以C组中位9.1个月的生存时间做对照，在紫杉醇卡铂+贝伐的基础上再加用阿特珠单抗（B组），其OS可长达13.2个月。
B组的有效率最高，达到56%
其他次要终点，包括客观缓解率ORR、持续缓解时间DOR，在总体人群中对三种方案进行比较，也是B组最强，ORR达到56%，DOR为11.5个月。如果以PD-L1分层，含阿特珠单抗的A组、B组，很明显随着PD-L1表达的增加，患者可获得更高的缓解率以及更长的疾病缓解时间，尤其是在PD-L1高表达组使用四药联合的豪华方案，患者治疗效果最佳，ORR可高达69%，并且持续缓解的时间接近两年，达到22.1个月。
安全性
将A、B免疫联合组和C对照组比较，发现整体不良反应，包括严重的AE发生率，没有明显提高。安全性整体可控，且未出现新的不良事件。
结论
紫杉醇+卡铂+贝伐联合阿特珠单抗的四药豪华方案，较含铂双药化疗+贝伐的三药方案，显著延长了PFS以及OS，达到了研究终点，对于包括各类PD-L1表达状态的非鳞癌NSCLC患者而言，这一新的组合方案均可让患者得到获益。其中，对于有驱动基因突变既往标准治疗失败的患者，也可以采用这一四药方案，相对获益明确。
国产PD-1联合阿帕替尼≥3线治疗，有效率41.2%
SHR-1210是恒瑞药厂研发的国产PD1单抗，目前无论单药还是与小分子口服靶药阿帕替尼联合，在各个癌种中都获得不错的疗效。在2018ASCO上，SHR-1210联合阿帕替尼治疗晚期非鳞非小细胞肺癌的I期结果公布，获得41.2%的有效率，前景令人期待。
试验招募了27名二线或多线全身性化疗失败的NSCLC患者接受SHR-1210（200mg，Q2W）联合阿帕替尼250mg qd（1组）或375mg qd（2组）的治疗直到疾病进展或毒性不耐受。最后，共计17名患者的数据用于疗效分析，总ORR（客观缓解率）为41.2%（1组：30.8%，4/13；2组：75%，3/4）；总DCR（疾病控制率）为94.1%（1组：92.8%，12/13；2组：100%，4/4）；1组的中位PFS为24周，2组的中位PFS未达到。
周彩存教授刊文：低剂量阿帕替尼联合PD1，疗效更佳
2019，2月12日，美国癌症研究协会（AACR）旗下期刊Cancer Immunology Research在线发表了周彩存教授团队最新研究成果，探讨与PD-1/PD-L1免疫治疗联合阿帕替尼的最佳剂量，结果发现低剂量阿帕替尼诱导治疗相应时间后联合PD-1/PD-L1抗体，可提高应答，增强疗效。
文章同时报道了9例接受低剂量阿帕替尼联合PD-1单抗（SHR1210）治疗的晚期NSCLC患者的疗效和安全性数据，支持了临床前动物模型数据的发现。
卵巢癌
PD-1联合尼拉帕尼，铂耐药患者的疾病控制率达72%
2018年第49届SGO妇科肿瘤年会上，针对铂类耐药患者报道了一项PD1联合尼拉帕尼的试验结果。
在29名铂类耐药型患者中，ORR=24%，DCR=72%。
在生物学标记物阴性的患者中：
BRCA野生型：ORR=29%;DCR=76%
HRD阴性：ORR=31%;DCR=69%
在17名铂类难治型患者中，ORR=24%;DCR=59%。
在生物学标记物阴性的患者中：
BRCA野生型：ORR=23%;DCR=54%
HRD阴性：ORR=25%;DCR=50%
尼拉帕尼和PD-1抑制剂的联合治疗对铂类耐药和铂类难治型卵巢癌患者是有效的，即使是在BRCA基因野生型和HRD阴性的患者中也是有效的。联合治疗的效果优于以往报道的PARP抑制剂单药或派姆单抗单药治疗。在这一人群中，该方案的安全性也值得肯定。
PD-L1联合奥拉帕利，疾病控制率81%！
刚刚结束的2018妇科肿瘤年会上捷报频传。名为MEDIOLA的II期临床试验交出了令人振奋的结果[1]：总共入组32名三期或四期的卵巢癌病人，使用PD-L1抗体durvalumab联合靶向药奥拉帕利，试验根据用药后12周疾病控制和安全评价作为研究观察的初始终点。
23名患者（72%）有效，其中包括6名肿瘤完全缓解／消失的患者，17名肿瘤部分缓解／显著缩小的患者。还有3名患者肿瘤稳定／没有再长大，所以总体的控制率达到了81%。
而这些患者是铂类化疗曾经敏感，后又复发的卵巢癌患者。有的患者已经使用2到3种不同的治疗手段均告失败。但这些患者都有一个共同特点，就是都有BRCA基因突变：22名患者有BRCA1突变，10名患者有BRCA2突变。
展 望
PD-1联合治疗目前仍是一个热门话题，未来PD-1联合手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗能够我们带来哪些惊喜？让我们拭目以待。
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