来了一例高钙血症伴急性肾损伤的患者

病例故事

2013 年 Rahman H 等在 BMJ 杂志 ENDGAMES 系列中报道了一例个案 [1]。

一位有 20 年吸烟史的 58 岁无业男性在 3 个月前开始出现全身不适、食欲减退、关节疼痛和便秘。患者还有排尿踌躇和尿急等下尿路症状。

既往病史包括高血压数年，正在接受噻嗪类利尿剂（苄氟噻嗪）治疗。此外，患者因长期消化不良而常常购买抗酸药物自行治疗。

经查体发现有低热，脉搏 100 次/分钟，血压 121/75 mmHg，轻度意识模糊，粘膜干燥。腹部触诊可见上腹轻压痛。心血管和神经系统检查正常。

血液检查：白细胞计数 14.4×10⁹/L，血红蛋白 143 g/L，C 反应蛋白 81 mg/L，血沉 159 mm；钠 135 mmol/L (136-145), 钾 5.3 mmol/L (3.5-5.1), 碱性磷酸酶 128 U/L (40-150)，白蛋白 31 g/L (35-50)，磷 1.59 mmol/L (0.74-1.52)，钙 (校正后)5.06 mmol/L (2.15-2.61), 总钙 5.02 mmol/L (2.15-2.61); 肌酐从 2 月前 84 μmol/L 升高至 527 μmol/L (64-111)。PSA 0.4 ng/mL (<3.1)。PTH 0.8 pmol/L (1.4-6.4)。

此外，尿分析显示潜血 3 ，蛋白 2 。胸片检查无异常。肾脏超声扫描示肾脏大小正常，且无尿路梗阻征象。

高钙血症病因的鉴别诊断

高钙血症是一种常见的临床表现。其病因主要包括原发性甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能亢进、骨转移瘤、骨髓瘤等恶性肿瘤、结节病、VitD 中毒等。

1. 高钙血症可能与摄入含钙抗酸药物有关，即奶碱综合征（milk-alkali syndrome）。该综合征最初用于描述与消化性溃疡病的治疗（牛奶和碳酸氢钠）有关的疾病。

其典型三联征包括代谢性碱中毒、高钙血症、与大量摄入钙和可吸收碱有关的急性肾损伤。但上述案例中的患者服用的抗酸药物中钙含量较低，因此引起如此严重高钙血症的可能性较低。

2. 噻嗪类利尿剂（苄氟噻嗪）可增加肾小管中钙的重吸收，因此也是患者高钙血症的可能原因，但利尿剂通常也只引起轻度高钙血症。

3. 原发性甲状旁腺功能亢进是指甲状旁腺过度分泌 PTH，89% 是由单发性甲状旁腺腺瘤引起。原发性甲状旁腺功能亢进可通过增加肾小管对钙的重吸收和胃肠道的钙吸收而导致高钙血症 [2]。

甲状旁腺癌是一种常伴有严重高钙血症的罕见（1%）原发性甲状旁腺功能亢进的病因。此外，对于晚期慢性肾脏病需要长期透析的患者，严重继发性甲状旁腺功能亢进可进一步导致甲状旁腺自主分泌 PTH（PTH 明显升高），称为三发性甲状旁腺功能亢进。

生化检查上，原发性甲状旁腺功能亢进表现为血钙、血清 PTH 升高，但有时 PTH 也可处于参考范围的上限值以内。

而上述案例中的患者的 PTH 受到抑制，病史亦无慢性肾脏病或透析病史，因此不支持原发性和三发性甲状旁腺功能亢进。

普通人群中原发性甲状旁腺功能亢进和癌症占高钙血症病例的 90% 以上，与甲状旁腺功能亢进相比，恶性肿瘤引起的高钙血症较少见 [1]。

但上述案例中患者有严重高钙血症（校正后钙离子 5.06 mmol/L）、PTH 受抑制高度提示恶性肿瘤。尤其患者的血沉显著升高，更应警惕恶性肿瘤。

4. 高钙血症的其他罕见原因包括 VitD 中毒、横纹肌溶解引起的反跳性高钙血症（软组织中的沉积钙释放）以及甲亢、Pagets 病、长期制动等所致的骨转换代谢增强。但该患者并无相关病史或体征。

解密时刻

由此可见，上述案例中患者的高钙血症是由恶性肿瘤所致的可能性大，因此需要针对多发性骨髓瘤和其他常见癌症进行相关筛查，其中影像学检查尤为重要。但应注意的是，患者的急性肾损伤对影像学检查的选择具有挑战性。

经过静脉积极补液（生理盐水）和帕米膦酸盐治疗，患者的高钙血症和肾功能不全很快有所改善。血清蛋白电泳阴性，骨髓检查示浆细胞数处于正常范围内。骨扫描发现右髂嵴和左股骨颈各有一处病灶。腹部超声检查可见膀胱后壁有一 40 mm 的占位，但无尿路梗阻的证据。

患者肾功能改善后的胸腹盆腔增强 CT 证实了患者有膀胱癌伴肺、骨转移，但不幸的是，在获取组织学诊断之前患者的病情恶化，并于 1 个月内死亡。

恶性肿瘤相关的高钙血症

众所周知，高钙血症与某些类型的恶性肿瘤有关。据报道，高达 20%～30% 的恶性肿瘤患者在发病过程中的某个时间点会发生高钙血症 [3]。癌症伴发高钙血症意味着预后极差，大约 50% 的患者在 30 天内死亡 [4]。

恶性肿瘤引起高钙血症的机制主要包括 3 个方面：肿瘤分泌产生 PTH 相关蛋白、溶骨性转移瘤局部释放细胞因子以及肿瘤产生骨化三醇。

例如乳腺癌或鳞状细胞癌等实体瘤伴发转移时，可通过 PTH 相关蛋白的作用产生高钙血症 [5]。PTH 相关蛋白的氨基末端与 PTH 相似，能与 PTH-1 受体结合而发挥相似的生理作用。然而，PTH 相关蛋白无法通过常用的 PTH 检测方法测得，但内源性 PTH 的水平可因 PTH 相关蛋白介导高钙血症产生的负反馈机制而被抑制。

多发性骨髓瘤及一些淋巴瘤引起高钙血症的主要原因在于肿瘤细胞释放破骨细胞激活因子。破骨细胞诱导的骨吸收可限于局部病灶（溶骨性病变），亦可发生于全部骨组织。几乎所有霍奇金淋巴瘤以及大约 1/3 的非霍奇金淋巴瘤所致的高钙血症是由骨化三醇分泌增加引起的。这也是结节病和肺结核等慢性肉芽肿性疾病引起高钙血症的发病机制 [6]。

膀胱癌引起高钙血症的案例并不十分罕见，但其病理类型可能属于罕见细胞类型。2012 年 Sendur M 等曾报道一例伴有高钙血症的膀胱小细胞癌 [7]。2018 年 Ando T 等也报道了一例膀胱癌根治术后淋巴结转移相关的高钙血症 [8]。这些患者通常预后不佳。

因此，临床实践中遇到高钙血症的患者时，尤其对于严重高钙血症、PTH 受抑制的患者，应警惕恶性肿瘤的可能。

编辑 | 静姝

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参考文献

[1] Rahman H , Dupont P , Cohen M , et al. A case of profound hypercalcaemia and acute kidney injury[J]. Bmj, 2013, 347(nov18 4):f6744.

[2]   Ruda JM, Hollenbeck CS, Stack BC Jr. A systematic review of the diagnosis and treatment of hyperparathyroidism from 1995 to 2003. Otolaryngol Head Neck Surg 2003;132:359.

[3] Roodman GD. Mechanisms of bone metastasis. N Engl J Med. 2004;350(16):1655–64.

Ratcliffe WA, Hutchesson AC. Role of assays for parathyroid-hormone-related protein in investigation of hypercalcaemia. Lancet 1992;339:164.

[4] Ralston SH, Gallacher SJ, Patel U, Campbell J, Boyle IT. Cancer- associated hypercalcemia: morbidity and mortality. Clinical experience in 126 treated patients. Ann Intern Med. 1990;112(7): 499–504.

[5] Roodman GD. Pathogenesis of myeloma bone disease. J Cell Biochem 2010;109:283.

[6] Seymour JF, Gagel RF. Calcitriol: the major humoral mediator of hypercalcemia in Hodgkin’s disease and non-Hodgkin’s lymphomas. Blood 1993;82:1383.

[7] Sendur MA, Aksoy S, Arık Z, Yaman S, Ozdemir NY, Uncu D, Zengin N. Small cell carcinoma of the urinary bladder with hypercalcemia. Med Oncol. 2012 Jun;29(2):827-8. doi: 10.1007/s12032-011-9947-3. PMID: 21499925.

[8] Ando T, Katagiri A, Nakayama R, Sakai T, Mizusawa T. Hypercalcemia associated with lymph node metastasis following radical cystectomy for bladder cancer. IJU Case Rep. 2018 Oct 3;1(1):25-28. doi: 10.1002/iju5.12023. PMID: 32743359; PMCID: PMC7292087.