乙肝功能性治愈！新型双特异性蛋白免疫疗法IMC-I190V进入临床试验：重新定向T细胞，清除HBV感染的细胞!

2021年05月20日讯 /生物谷BIOON/ --Immunocore是一家临床阶段的生物技术公司，开创了一类新型T细胞受体（TCR）双特异性免疫疗法。近日，该公司宣布，评估IMC-I109V治疗慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者（CHB）的首个人体临床试验已对第一例患者进行了给药治疗。这项试验是一项开放标签研究，将在非肝硬化、乙型肝炎抗原阴性、实现病毒抑制的HLA-A*02:01阳性慢性HBV感染者中评估IMC-I190V的安全性、抗病毒活性和药代动力学。该研究的首席调查员、中国香港大学玛丽医院医学部胃肠病和肝病科主任袁孟峰（Man-Fung Yuen）教授表示：“我们的目的是，通过这项研究，获得进一步的数据，评估这种双特异性T细胞受体（TCR）的安全性和潜力，为慢性乙型肝炎患者提供功能性治愈。全世界大约三分之一的人口有过去或现在感染乙肝病毒（HBV）的血清学证据，2.4亿人是HBV的慢性携带者。在慢性乙型肝炎（CHB）患者中，25%会发展为原发性肝癌或肝硬化。目前的治疗方案需要终生坚持才能有效，因此迫切需要新的和创新的治疗方案。”IMC-I190V是一种新型双特异性蛋白免疫疗法，目前正被开发用于治疗慢性乙型肝炎（CHB）。IMC-I190V由Immunocore全资拥有，是采用该公司抗病毒免疫动员单克隆T细胞受体（ImmTAV）平台开发并进入人体临床试验的第一个候选药物。ImmTAV（针对病毒的免疫动员单克隆TCR）分子是一种新型双特异性分子，与ImmTAC（针对癌症的免疫动员单克隆TCR）分子一样，旨在使免疫系统识别并消除病毒感染的细胞。

ImmTAX分子结构特点（点击图片，查看大图）目前，基于ImmTAC技术开发的创新疗法tebentafusp已处于3期临床，并在一线治疗转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)方面展现强大疗效：与研究者选定的治疗方案（82%为默沙东抗PD-1疗法Keytruda[可瑞达]）相比，tebentafusp显著延长总生存期（21.7个月 vs 16.0个月）、将死亡风险显著降低49%（HR=0.51，p＜0.0001）。IMC-I109V是一种免疫治疗方法，旨在通过T细胞的重新定向，特异性地清除HBV感染的表达乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的肝细胞。IMC-I109V旨在通过招募非衰竭性T细胞（non-exhausted T cell）来消除含有共价闭合环状DNA或整合HBV-DNA的肝细胞，从而克服T细胞功能障碍。消除这些细胞是实现“功能性治愈”状态的必要条件。在乙肝治疗中，“功能性治愈”定义为：治疗后6个月检测不到HBVDNA以及持续的HBsAg丢失。Immunocore的目标是在慢性乙型肝炎（CHB）患者停止用药后，实现血液循环病毒抗原和病毒复制标志物的持续丢失，即所谓的“功能性治愈”。

乙肝功能性治愈——策略（点击图片，查看大图）ImmTAC（抗肿瘤免疫动员单克隆T细胞受体）是Immunocore公司的核心技术，这是一种新型的双特异性生物大分子，由工程化改造的T细胞受体（TCR）以及抗CD3的scFv组成，其中：改造后的TCR能以显著提高的亲和力（比抗原抗体亲和力高出9倍）特异性识别并结合肿瘤细胞表面的抗原肽-人类白细胞抗原复合物（pHLA），抗CD30的scFv则能够吸引、招募T细胞至肿瘤细胞周围并激活T细胞发挥肿瘤杀伤作用。ImmTAC旨在通过结合TCR系统和抗CD3效应器功能来激活对癌细胞的高效特异性T细胞反应，从而克服其他免疫肿瘤学药物的局限性。凭借ImmTAC技术，Immunocore公司已与包括罗氏、葛兰素史克、礼来、阿斯利康在内的多家制药巨头达成了广泛的免疫肿瘤学合作。tebentafusp（IMCgp100）是临床推进最快的一种ImmTAC，旨在特异性靶向黑色素瘤相关抗原gp100并使T细胞直接针对癌细胞产生强效和特异性反应。目前，tebentafusp治疗葡萄膜黑色素瘤（UM）已处于3期临床。

ImmTAC今年4月，tebentafusp一线治疗转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）3期IMCgp100-202临床试验（NCT03070392）的阳性结果公布。该研究在既往未接受治疗的（初治）mUM患者中开展，共378例患者按2:1的比例随机分配至tebentafusp（研究组）或研究者选定的治疗选择（对照组）。该研究中，研究者选定的治疗方案包括：达卡巴嗪，抗CTLA-4疗法Yervoy（ipilimumab，易普利姆玛)，抗PD-1疗法Keytruda（可瑞达）。研究主要终点是总生存期（OS）。结果显示，在意向性治疗（ITT）人群中，中位随访14.1个月，与研究者选定方案（82%患者接受Keytruda，12%患者接受Yervoy，6%患者接受达卡巴嗪）相比，tebentafusp显著延长总生存期（21.7个月 vs 16.0个月）、将死亡风险降低了49%（HR=0.51；95%CI:0.36-0.71；p＜0.0001）。tebentafusp治疗组1年生存率为73.2%，而研究者选定方案组为58.5%。这些疗效数据证实了在既往接受过治疗（经治）的mUM患者中开展的2期IMCgp100-102研究中观察到的有希望的OS数据。此外，与研究者选定方案组相比，tebentafusp治疗组疾病进展或死亡风险（PFS）显著降低了27%（中位PFS：3.3个月 vs 2.9个月；HR=0.73；p=0.0139）。该研究中，与治疗相关的不良事件是可控的，并与提议的作用机制一致。值得一提的是，这是针对任何TCR疗法获得阳性结果的首个3期临床试验，也是任何双特异性疗法在实体瘤中的首个阳性3期临床试验。mUM患者预后很差，几十年来情况没有明显改变。基于IMCgp100-202研究的强劲疗效结果，Immunocore公司将与美国FDA合作，在2021年第三季度完成tebentafusp生物制品许可申请（BLA）的提交。如果获得批准，tebentafusp将成为40年来治疗mUM方面第一个显著改善总生存期（OS）的新疗法。（生物谷Bioon.com）原文出处：Immunocore announces dosing of first patient with ImmTAV? bispecific molecule for chronic Hepatitis B