脑干梗死致Ondine's curse综合征1例并文献复习
1 病例介绍
患者男性，61岁，以“头晕、饮水呛咳、吞咽困难2日”之主诉于2020年6月5日入院。2日前无明显诱因出现头晕不适，伴行走欠平稳，饮水呛咳，吞咽困难，无视物旋转，无肢体活动障碍；入院当日上午患者出现呼吸困难、面色青紫，继之意识模糊，呼之不应，紧急给予气管插管和呼吸机维持呼吸。
既往史：2型糖尿病3年，自服二甲双胍调控血糖，血糖控制不详；高血压病4年，最高达220/110 mm Hg，未规律服用降压药，血压控制不详；10余年前因“饮水呛咳、吞咽受限、右侧肢体无力”诊断为脑梗死，遗留右侧肢体力弱后遗症。
入院查体：体温36.8℃，脉搏74次/分，血压112/61 mm Hg。心肺腹（-）。意识呈嗜睡，右眼球下视，右侧额纹较左侧浅，右眼闭目松，双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0 mm，对光反射灵敏，眼球运动自如。左侧肢体肌力5级，右侧肢体肌力4级。双侧共济运动检查欠稳准。双侧Babinski征（+）。
诊疗经过：入院后行头颅MRI提示多发腔隙性脑梗死（延髓两侧及脑桥左侧），脑白质脱髓鞘，脑萎缩（图1）。给予改善循环、抗血小板聚集、低分子肝素抗凝、降糖降压抗感染等对症支持治疗。
患者洼田饮水试验评价2级，四肢肌力可、耐力差，稍活动后即感困乏。患者入院后反复出现胸闷气闭、发绀。查体见：气喘貌、双肺叩诊呼吸音清、双肺听诊未见干湿性啰音。为明确呼吸困难，排除外周因素，先后行胸部CT示：心影不大、双肺野清晰。
肌电图重频电刺激检测示：所检右侧肢体感觉、运动神经传导未见明显异常；右侧正中神经和尺神经疲劳试验后未见明显波幅递增现象；左侧斜方肌低频重复电刺激未见明显波幅递减现象。
重症肌无力相关抗体检查示：抗Ach R抗体、抗Mu SK抗体、抗Titin抗体、抗VGCC抗体、抗LRP4抗体均为阴性。肺动脉CTA提示：未见明显肺栓塞征象（图2）。
后因患者反复出现呼吸困难，于6月29日行气管切开，呼吸机辅助呼吸，采用同步间歇指令通气（synchronized intermittent mandatory ventilation,SIMV）模式，因患者咳嗽力量尚可，于7月5日转持续气道正压（continuous positive airway pressure,CPAP）通气模式脱机，于床边继续康复锻炼。
该患者转为CPAP模式呼吸机脱机后多次于深睡眠时（夜间2～3点）出现一过性意识丧失，血气分析示：氧分压为369 mm Hg,CO2严重潴留，超出可报告范围，p H 7.109，乳酸0.3 mmol/L，遂转回SIMV模式。患者意识转清，血气分析示：氧分压为73.5 mm Hg,CO2分压下降至69.7 mm Hg,p H 7.311，乳酸0.9 mmol/L。
随后屡次尝试CPAP及脱机状态，但多次于睡眠时出现心电监护报警呼吸暂停、血氧饱和度下降。考虑患者呼吸困难为中枢性原因。给患者采用清醒时长期待机，睡眠时呼吸机SIMV自主呼吸模式辅助呼吸，后转康复医院进一步治疗。半年后随访，患者仍需在深睡眠时采用指令通气模式触发辅助呼吸，其他时间可正常脱机，带管生存。
最终诊断：
脑梗死（双侧延髓）
2 型糖尿病
高血压3级（极高危）
脑梗死后遗症期
2 讨论
随意呼吸由胸廓主动运动产生，受大脑皮层控制，通过皮质脊髓束传出。觉醒期时呼吸运动受代谢因素（CO2水平、酸中毒）、来自肺和胸壁的机械刺激等因素调节。深睡眠时皮层处于充分休息状态，控制呼吸运动的调节因素消失，呼吸节律完全受呼吸中枢控制。
本患者病灶位于延髓两侧及脑桥左侧，推测此部位的梗死损伤了脑干呼吸中枢，影响了呼吸节律的产生和维持，证据是：此患者清醒时高级皮层尚可维持呼吸运动，但入睡后无法维持正常呼吸节律，必须依靠呼吸机指令通气触发模式，说明呼吸中枢受到了影响。
1923年Lumsden[1]对猫的脑干进行分段横切实验，确定了脑干呼吸中枢的定位分为三部分：延髓的喘息中枢，产生最基本的呼吸节律；脑桥背侧的长吸中枢，包括延髓、孤束核，负责易化吸气活动；脑桥腹侧的呼吸调整中枢，包括疑核、后疑核，可以周期性抑制长吸中枢的活动，形成正常的呼吸节律[2]（图3）。脑干呼吸中枢受损时，患者对低氧及CO2潴留敏感性降低，在睡眠中出现中枢性呼吸暂停伴清醒时低通气。
这种由中枢神经系统受损导致的睡眠时自主呼吸停止的症状，被称为Ondine’s curse综合征[3]，在1962年首次被命名。该命名来源于欧洲传统神话，女神Ondine通常在夜间惩罚罪人[4]。
Ondine’s curse综合征在成年人中常见的原因包括解剖变异和医源性等。Faraji rad等[5]报道了一例诊断为Ondine’s curse综合征的51岁女性，接受脑室腹腔分流和第四脑室肿瘤切除手术后，睡眠中出现阵发性呼吸暂停，清醒时出现高碳酸血症，由此作者提出，该病可作为后颅窝部位手术的并发症。
Heckmann和Ernst[6]报道了一例急性卒中样发病患者，在住院期间反复出现无法用心肺疾病解释的长时间的低通气和呼吸暂停发作，后经磁共振证实巨大瘤样基底动脉压迫下部脑干，说明此类疾病患者需要着重检查脑干。此外，肺动脉高压和肺心病也可引起该病[7,8]。
先天性Ondine’s curse综合征多为儿童，也被称为先天性中枢低通气综合征（congenital central hypoventilation syndrome,CCHS）。大多数CCHS患者携带PHOX2B基因的突变，这一基因参与了自主神经系统的发育[9]。Ondine’s curse综合征患儿临床上常见反复晕厥、心律失常和停搏，多数需要安装心脏起搏器，原因可能与自主神经功能障碍导致心率变异性降低有关。
诊断Ondine’s curse综合征的第一步是确定存在中枢性呼吸困难。呼吸困难常见的病因包括肺源性、心源性、中毒性、血源性和中枢性。本例患者入院期间行胸部CT排除了肺部感染，行肺动脉CTA排除了肺栓塞，接受了肌电图重频电刺激和相关抗体谱检测排除了神经肌肉接头病变。以上通过排除外周呼吸困难后，确定该患者为中枢性呼吸困难。
确定中枢性呼吸困难存在于清醒期还是睡眠期，是诊断Ondine’s curse综合征的第二步。
中枢性呼吸困难可分为[10]:(1)过度换气后呼吸暂停；(2)陈-施呼吸（潮式呼吸）；(3)中枢性神经源性过度换气；(4)比奥呼吸（间停呼吸）；(5)呼吸节律失调。此患者的呼吸困难表现为完全不规则异常呼吸，夜间出现呼吸次数减少，深浅不等，伴有呼吸暂停，符合睡眠呼吸暂停综合征定义。成人睡眠呼吸暂停综合征定义为每夜7 h睡眠中呼吸暂停及低通气反复发作30次以上，或呼吸暂停/低通气指数≥5次/小时[11]。
研究表明，睡眠呼吸暂停是30～60岁男性心脑血管疾病的独立危险因素[12,13]，增加心脑血管疾病患者的死亡率[14]。通过睡眠呼吸监测，可以更好地明确呼吸困难是中枢性还是外周性的。睡眠-呼吸暂停可分为中枢性、阻塞性和混合性三种（图4）。
中枢性睡眠-呼吸暂停的定义为：呼吸气流停止至少10 s以上，不伴呼吸努力（指暂停时呼吸肌活动完全消失，暂停结束后呼吸肌活动重新恢复正常）。这提示呼吸暂停时呼吸肌的中枢驱动完全停止[15]。
在本病例通过观察血氧监测仪时发现，患者睡眠中反复发生呼吸暂停时，常伴随胸腹式呼吸运动停止，口鼻无气流，至少持续10 s以上；随后动脉血氧饱和度下降至90%以下，暂停结束后正常的呼吸运动又重新恢复，伴随口鼻气流恢复。本呼吸节律暂停的过程可以被指令通气模式的呼吸机纠正，因此虽然该患者由于技术原因未能进行睡眠呼吸监测，但我们还是认为其存在中枢性睡眠呼吸障碍，影响睡眠期的呼吸节律的触发。由于该患者卒中前并无睡眠中打鼾、睡眠-呼吸暂停的现象，故考虑其Ondine’s curse症状为卒中诱发，推测该患者清醒时，大脑皮层具有对下位脑干呼吸中枢的调节作用，但当睡眠时因自主呼吸中枢对CO2潴留或低氧的兴奋性降低，出现呼吸节律停止。
综上所述，该病例提示我们：需要加强对不明原因反复出现睡眠呼吸暂停卒中患者的病因追查。Ondine’s curse综合征的临床意义在于患者常于入睡后自主呼吸停止而窒息，反复缺氧对患者造成严重的恐惧心理，影响患者康复和生活质量。
因此需要早期识别卒中患者中的Ondine’s curse综合征患者，以尽快进行全面的支持治疗，如营养支持、充足睡眠、心理建设及康复锻炼等，以支撑其完成相较于一般呼吸困难患者更长时间的脱机过程。
专家点评：
本个案报道通过一例延髓梗死后继发的Ondine’s curse综合征并文献复习。首先，全面阐释了卒中后睡眠呼吸障碍发生的首位高危因素即卒中部位，这提示在卒中后继发睡眠障碍患者中，关注责任病灶的同时应询问患者睡眠障碍病史的重要性。
其次，多种睡眠障碍（失眠、睡眠呼吸障碍、不宁腿综合征、睡眠中周期性肢体运动）已成为卒中的危险因素，目前大量证据更支持积极改善睡眠呼吸障碍能够降低卒中发病风险，其他睡眠障碍目前证据不足，提示对卒中合并/继发睡眠呼吸障碍患者进行积极有效干预（如无创辅助通气治疗）是十分必要且科学的。
最后，建议疑诊睡眠呼吸障碍和其他睡眠障碍患者，应及时完善多导睡眠监测，以便及时指导临床治疗。
参考文献
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文献出处：杨叶,霍康,罗国刚,屈秋民,刘晨昱,宋文锋,陈晨,王亮.脑干梗死致Ondine's curse综合征1例并文献复习[J].中国卒中杂志,2021,16(02):200-204.