I药和T药在早期肺癌新辅助免疫治疗的“攻城略地”

关键词：早期肺癌；新辅助

尽管肺癌全身系统性治疗的发展非常成功，但是手术仍然是最有效的治疗策略，也是唯一可能根治疾病的手段。传统的新辅助化疗已进入瓶颈而难以取得突破性进展，而免疫检查点抑制剂因其持久疗效的特点，适合于可手术非小细胞肺癌（NSCLC）的新辅助治疗，显示了极具前景的疗效，目前包括免疫单药、联合化疗、联合免疫等治疗策略均有所探索。今年ESMO年会，两款PD-L1抑制剂——度伐利尤单抗（I药）和阿替利珠单抗（T药）在非N2可切除NSCLC患者中进行的两项新辅助免疫疗法II期临床试验报告了出乎意料的结果。

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1214O：度伐利尤单抗新辅助治疗可切除的非小细胞肺癌：一项多中心研究（IFCT-1601 IONESCO）的初步结果

术前应用免疫检查点抑制剂新辅助治疗可能为早期NSCLC带来获益。此前，LCMC3研究、NEOSTAR研究和Forde研究均探索了PD-1/PD-L1单抗单药用于新辅助的疗效，病理显著缓解率（MPR）在17%~45%，临床有效率（RR，RECIST标准）在7%~22%。

研究设计

这项多中心研究（IFCT-1601 IONESCO）旨在评估度伐利尤单抗用于新辅助治疗的可行性，纳入IB期（≥4 cm）、II期、IIIA期的非N2可切除（根据TNM第8版）NSCLC患者，接受3个疗程的度伐利尤单抗治疗，单次剂量750 mg（第1、15、29天），然后在末次输注后第2天至第14天接受手术切除。

（来源：ESMO 2020，下同）

主要终点为手术完全切除率（R0）。次要终点包括90天术后死亡率、安全性、总生存期(OS)、无复发生存期（DFS）、临床有效率（RECIST 1.1）、病理显著缓解率（MPR）和首次输注至手术间期。

研究结果

自2017年4月至2019年8月期间共纳入50例患者，其中46例可评估。男性患者占70%，中位年龄61岁；所有患者ECOG PS评分0-1；吸烟者占94%；组织分型方面，25例腺癌，21例鳞状细胞癌，4例其他；临床分期方面，IB/IIA/IIB/IIIA 期分别为5/14/29/2例；手术类型方面，9例肺切除术，32例肺叶切除术，3例双肺叶切除术。具体基线数据如下图所示。

46例可评估的患者中，41例达到手术完全切除，R0为89.1%。4例患者达到部分缓解（PR），36例疾病稳定（SD），6例疾病进展（PD）。首次输注和手术之间的中位时间为37±4（mean±SD）天。未达到中位OS和DFS；12个月OS率为89.1%（95%CI：75.8-95.3），12个月RFS率为78.2%（95%CI：63.3-87.6）。

研究因术后90天死亡率过高而停止（4例死亡，9%），包括1例未知原因、2例急性呼吸衰竭和1例气管瘘。其中，3例伴有心血管合并症（3例动脉高血压；1例外周动脉疾病；1例缺血性心脏病）或其他合并症（1例重度COPD；1例糖尿病）。死亡可能原因在于合并症相关的术后并发症，而非直接与度伐利尤单抗治疗相关的毒性。未发生3-5级度伐利尤单抗相关不良事件。

此外，研究者还观察到影像学和病理学缓解率、以及MPR与DFS之间的显著关联。

研究结论

总体而言，在46例患者中，有41例（90％）达到了完全手术切除（R0）的主要终点；部分缓解4例，疾病稳定36例，疾病进展6例。未达到中位OS和DFS，未发生3-5级度伐利尤单抗治疗相关不良事件。由于术后90天死亡率过高，该研究停止入组。正在进行的相关研究将分析PD-L1表达情况是否可以更好预测免疫细胞浸润反应。

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1215O：阿替利珠单抗新辅助治疗可切除的非小细胞肺癌：来自PRINCEPS Ⅱ期试验的结果

目前已报告的新辅助免疫疗法多中心研究的局限之处在于手术质量存在广泛差异，以及转化研究仅限于存档标本。此前，阿替利珠单抗单药治疗在初治和经治晚期NSCLC患者中均展现了有前景的临床获益。

研究设计

这项PRINCEPS Ⅱ期试验旨在评估阿替利珠单抗新辅助治疗的有效性和安全性，纳入30例I-IIIA期（≥2 cm）可切除的NSCLC患者，第1天接受静脉注射阿替利珠单抗（1200 mg）新辅助治疗，然后在21-28天手术切除病灶。在基线、术前和术后分别进行影像学检查、循环肿瘤DNA与循环肿瘤细胞（ctDNA-CTC）检测与PD-L1表达情况检测。

主要研究终点是2个月耐受率，定义为首次给药至术后一个月未出现主要毒性或并发症的患者比例。次要研究终点包括毒性和术后并发症、基于CT评估的客观缓解率（RECIST 1.1），2年和5年时的总生存率、DFS和复发模式，病理完全缓解率等。

研究结果

在入组的30例患者中，所有患者均已计划手术，没有患者延迟手术超过15天，并且29例接受了R0切除术。其中，有20例患者伴有疾病缓解的组织病理学特征，包括免疫激活，组织修复和/或肿瘤细胞死亡。未观察到4-5级并发症，23%（7/30）的患者在术后一个月内出现并发症。

29例可评估的患者中，2例达到PR，27例SD，MPR为14%（4/29），病理缓解≥50%的比例为41%（12/29）。

进一步分析显示，病理缓解与根据RECIST 1.1评估的缓解率、以及代谢变化（包括骨扫描，18F-FDG）无显著关联，与高PD-L1表达相关。

研究结论

阿替利珠单抗可能是可切除NSCLC潜在的新辅助治疗方案，有14%的患者实现了主要病理学缓解，且治疗相关毒副作用可管理，不影响手术切除。对照组招募正在积极进行中，待全部入组结束，还将进行患者血液和肿瘤组织免疫微环境的最终分析。

现场专家点评（1214O、1215O）

现场点评环节，来自加利福尼亚大学圣迭戈分校的Lyudmila Bazhenova教授指出，早期肺癌（尤其IIIA期）存在大量尚未满足的临床需求，既往已经开展大量免疫单药或联合新辅助治疗的相关探索。

随后，她将度伐利尤单抗和阿替利珠单抗新辅助治疗研究的主要结论进行对比，并提出了三个方面的思考：MPR是否可以预测疗效结局，是否有标准的检测方法？如何客观分析免疫治疗与手术延迟和并发症的关联？未来是否需要进行生物标志物检测筛选适宜的新辅助治疗人群？

最后，Lyudmila Bazhenova教授总结道，这两项试验都是早期临床试验，可以从中受到很多启发，免疫检查点抑制剂联合化疗或其他免疫治疗可能发挥协同疗效，而免疫治疗在早期肺癌的最佳应用方式是新辅助治疗、辅助治疗或两者兼备仍然是悬而未决的问题。现在看来，免疫治疗后接受手术切除是安全的，但却可能增加并发症的发生率。我们需要意识到，新辅助疗效可能不仅与药物活性有关，而且还与研究设计或患者纳入标准有关。

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