Nat Med： 神经退行性疾病的生物标志物
本文来源于 “微科享 ”
神经退行性疾病的生物标记物在改善临床诊断，疾病治疗方法的开发和监测方面发挥重要的作用。检测阿尔茨海默病中淀粉样蛋白-β(Aβ)和tau病理的正电子发射断层扫描方法被用于改进临床试验和观察性研究的设计。
近年来，人们开发出了易于检测的血液生物标志物，可以检测相同的阿尔茨海默氏病病理，这可能会使全球阿尔茨海默氏病的诊断工作发生革命性的变化。帕金森病中α-synuclein病理的相关生物标记物，以及一般神经退行性变和胶质激活的血液标记物也正在被研究。
本文综述了神经退行性疾病生物标志物的最新进展，也讨论了关于在临床实践和试验中开发新型生物标志物的未来方向。
论文ID
原名：Biomarkers for neurodegenerative diseases
译名：神经退行性疾病的生物标志物
期刊：Nature Medicine
IF：36.130
发表时间：2021.06
通讯作者：Oskar Hansson
通讯作者单位：瑞典隆德大学
内容
随着大多数国家人群的预期寿命延长，神经退行性疾病的发病率预计将上升。目前约有5000万人受到痴呆症的影响，预计到2050年将增加到1.3亿人。痴呆症是残疾、住院和死亡的主要原因，全球成本为1万亿美元。
阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退行性疾病，占所有痴呆症病例的60 - 70%。20%的女性和10%的男性会患上AD。受影响的个体通常会出现情景性记忆损伤，随后出现其他认知症状，包括语言困难、执行和视觉空间功能困难，最终出现痴呆。
用乙酰胆碱酯酶抑制剂对症治疗可以改善认知能力，但不能停止潜在的疾病进展。在AD中，淀粉样蛋白-β (Aβ)在痴呆发作前10 ~ 30年开始在皮层细胞外斑块中聚集和积累(Box1)。AD的其他主要病理特征包括神经原纤维缠结和神经纤维网含有过度磷酸化tau蛋白。仅存在于内侧颞叶的含tau蛋白缠结在大多数60岁以上的健康人群中都有发现(Box1)。
然而，在AD中，tau蛋白聚集物从内侧颞叶扩散，并以一种固定的模式在整个新皮质中大量聚集(图1b)。这一过程可能是由Aβ病理驱动或促进的。常染色体显性形式的AD都是由编码Aβ转化相关蛋白的基因突变引起的，该基因促进Aβ聚集。在其他神经退行性疾病中，包括进行性核上麻痹(PSP)、皮质基底变性(CBD)和一种被称为Picks病的额颞叶痴呆(FTD)变异中，也发现了结构不同且与Aβ病理无关的Tau聚集物(Box 1)。
Aβ-PET 和 CSF 或血浆 Aβ42/Aβ40 比率反映了大脑中的 Aβ 病理。Tau-PET 成像以及在某种程度上血浆和 CSF P-tau 反映了 AD 中的 tau-缠结病理。
然而，CSF 和血浆 P-tau 可能也反映了由 Aβ 病理引起的 tau 分泌和磷酸化增加。错误折叠的 α-突触核蛋白 (α-syn) 在 PD 和 DLB 中形成路易小体和神经突，可以在例如 CSF 和皮肤中通过 α-syn 接种聚集测定法（如 α-syn RT-QuIC）检测到。NfL 主要是有髓轴突退化的标志。Neurogranin 是突触后变性和功能障碍的标志物，并且有几种新兴的突触前变性标志物，包括 SV2A、SNAP-25 和 GAP-43。血浆 GFAP 是反应性星形胶质细胞的生物标志物，sPDGFR-β 可能是毛细血管周细胞损伤的标志物。
Box1 与神经退行性疾病Aβ相关的关键蛋白
帕金森病(PD)是第二常见的神经退行性疾病，全球发病率超过600万。它是一种以运动迟缓、肌肉强直、静息性震颤和姿势和步态障碍为特征的运动障碍。
许多这些症状与黑质致密部多巴胺产生神经元的丢失有关，而运动迟缓和僵直最初对症状性多巴胺替代疗法反应良好。PD还以非运动症状为特征，包括便秘、快速眼动睡眠行为障碍和机能减退，这些症状往往早于运动症状5-10年出现，与多巴胺丢失无关。一个重要的病理特征是α-synuclein以神经元内路易小体和路易神经突起的形式聚集，可以在中央和外周神经系统中发现(Box 1)。
路易体痴呆 (DLB) 也以路易体和路易神经突为特征，但皮质参与比 PD 更为突出。DLB与PD有许多共同的症状，但在DLB中，认知障碍，包括注意力、执行功能和视觉空间能力的缺陷，先于帕金森运动症状。与AD类似，乙酰胆碱酯酶抑制剂可改善DLB患者的认知功能。多发性系统萎缩(MSA)表现为另一种α-synuclein病理(Box 1)，以自主神经功能障碍、帕金森症状和/或共济失调为特征。
对神经退行性疾病的及时准确诊断在临床实践中是一个巨大的需求。这种需要不仅仅是为患者提供有关其疾病的诊断和预后信息；它还扩展到治疗策略的优化，提供适当的支持和护理，并给患者机会加入临床治疗试验。误诊会导致不理想的治疗和护理，并可能由于诊断的不确定性而导致不必要的求医和昂贵的检查。
神经退行性疾病通常由专门的痴呆症或神经系统疾病中心管理，许多患有痴呆症的老年人在基层治疗中得到管理。临床诊断与尸检诊断相比较的研究表明，即使在痴呆专科诊所，临床诊断为AD的患者也有25 - 30%左右被误诊，而对于FTD、DLB、血管性痴呆等其他痴呆，临床诊断的准确性与之相似甚至更低；基层治疗的误诊率甚至更高。
如今，许多患者较早就医，通常伴有轻度认知障碍(MCI)，这是一种病因异质性的情况，有客观化的认知障碍，但没有足以被诊断为痴呆的功能障碍。大约30% - 50%的MCI患者有早期AD，但是在没有生物标志物的情况下，很难确定潜在的病因。
对于帕金森病，临床诊断的准确性约为80%，但正确诊断其他帕金森病如MSA、PSP和CBD则更具挑战性。总之，需要生物标志物来改善临床许多神经退行性疾病的诊断检查，特别是在疾病早期阶段。当疾病修正疗法出现时，正确的诊断将变得更加重要。易于获取、经济有效和准确的诊断性生物标志物具有广泛临床应用的潜力，包括在基层治疗中。
许多针对Aβ、tau或α-synuclein的潜在疾病修饰疗法目前正在临床试验中开发或评估。考虑到预测潜在大脑病理的临床诊断准确性较低，如果不使用病理特异性生物标志物进行筛查，有可能将病理不适合的患者纳入试验。例如，轻度AD痴呆的临床试验显示，约25%符合AD临床标准的患者没有表现出Aβ病理。
因此，今天的许多AD试验需要Aβ病理的生物标志物证据。然而，老年人往往有几种不同的脑部病变，因此确定每个病例的主要病因是很重要的。例如，一个具有广泛的Aβ病理和相当大的TDP-43(或α-synuclein)病理的个体可能不适合进行抗Aβ治疗试验。所有神经退行性疾病至少表现出一定的异质性，如疾病病理定位、神经炎症水平和类型或神经退行性变强度的差异。某些亚组，可能由生物标记物定义，因此可能对某些治疗有更好的反应。更有可能的是，不同的疾病修正疗法在疾病期间有不同的最佳时间窗口，此时它们最有效。
在症状前疾病阶段，也就是明显的和不可逆的神经变性发生之前，针对AD中的Aβ和PD中的α-synuclein的治疗可能更有效。上游事件(例如，早期Aβ病理)也可能触发下游事件(例如，新皮质tau蛋白病理的扩散)，后者最终独立于起始事件，但尚未得到证实。因此，需要在显性和致残症状出现前识别疾病病理的诊断性生物标志物，以招募无症状或只有轻微症状的合适个体进行干预试验。
此外，考虑到获得症状前疾病阶段的临床数据比较困难，进一步寻找能够揭示治疗对下游事件(如神经退行性变)积极影响的生物标志物在此类试验中也很重要。
最后，在早期1-2阶段的研究中，药物靶点在人脑中的作用已被牢固确立的疾病修正疗法，更有可能在随后的大规模试验中显示出临床有效性。因此，开发反映体内相关药物靶点的药效学生物标志物至关重要。生物标记物在临床观察研究中也很重要。
虽然神经病理学研究非常有价值，但从早期症状前疾病到症状阶段的纵向临床研究对于理解病理事件如何随着时间的推移出现、发展和相互作用以及这些事件如何与不同的临床症状相关至关重要。在建立相关的危险因素和保护因素时，不同疾病病理的准确标记也很重要，包括在遗传、表观遗传、发育和生活方式因素的研究中。
正电子发射断层扫描(PET)的研究表明，Aβ的积累开始于痴呆在AD发病前20年左右。在其他新皮层区域受到影响之前，初始的Aβ沉积优先在内侧顶叶和额叶皮质形成(图1和2c)。
3种PET配体，即Vizamyl ((18F) flutemetamol),Amyvid ((18F) flobetapir) and Neuraceq ((18F)florbetaben)，已被几个国家的监管机构批准用于AD的诊断检查。使用死后病理学作为标准，体内成像研究表明，这些 PET 配体可以非常准确地检测斑块中的不溶性 Aβ 原纤维。
因此，认知障碍患者的 Aβ-PET扫描阴性将基本上排除 AD 作为潜在病因。然而，Aβ-PET 的特异性随着年龄的增长而降低，皮质Aβ病变在60岁有正常认知能力的人中出现的比例为10% ~ 15%。
在 MCI 患者中，Aβ-PET 可用于识别患 AD 痴呆风险增加的人，而在认知正常的个体中，异常的 Aβ-PET 扫描与随后的认知能力下降有关。研究者已经制定了在临床实践中适当使用Aβ-PET 的指南，重要的是，Aβ-PET 的临床使用已被证明可以导致 MCI 或病因不明痴呆患者的管理和治疗发生有意义的变化。
a，显示Aβ原纤维开始在新皮层的联合区积累，根据PET成像研究，这优先发生在内侧顶叶和额叶区(红色)。然后其他皮质区域受到影响(橙色)，主要运动和感觉区域最后受到影响(黄色)。最后，脑干和小脑受到影响(绿色)。b，根据AD中tau-PET阳性区域的排名，tau-缠结出现在(反式)内嗅皮层(暗红色)，然后是海马和杏仁核(红色)。后面是颞叶的其他皮质区域(橙色)以及内侧和外侧顶叶皮质和枕叶外侧皮质(黄色)。最后，广泛的额叶区域(绿色)和初级运动和感觉区域(蓝色)受到影响。请注意，a和b中的箭头仅表示受影响区域的顺序；它们并不一定意味着错误折叠的蛋白质从一个区域扩散到另一个区域。c， AD连续体中不同液体和成像生物标志物轨迹的描述。d，BioFINDER-2研究中的4例AD患者，根据(18F) RO948-PET不同的tau-PET模式：1例典型颞顶叶tau-PET型健忘症患者(男性，79岁);1例左颞叶tau-PET信号的语言显性表型患者(男性，71岁)；枕叶tau-PET信号以视觉为主的表现型患者(女性，70岁)；1例伴有内侧颞叶(MTL)保留和广泛皮质累及的执行障碍型患者(男性，67岁)。
脑脊液(CSF)中可以可靠地测定不同的Aβ物种。在AD46中，CSF Aβ42(而不是Aβ40)的水平下降了50%，甚至在Aβ-PET 变得异常之前就发生了下降(图2c)。Aβ42与Aβ40的比值(Aβ42/ Aβ40)与Aβ-PET的一致性高，通常在90%以上。
该比值的作用可能是由于控制了个体间的差异：(1)神经元中Aβ的总体产生或分泌；(2) CSF的产生和清除；(3)同时影响Aβ亚型的脑脊液样品的分析前处理。CSF Aβ42与Aβ40或磷酸化tau (P-tau)联合使用时，可预测MCI患者随后AD痴呆的发展，具有较高的准确性。为了便于临床应用，已开发出可在普通化学实验室应用的分析精度高、稳定性好的全自动方法。
此外，现在有了经过认证的参考材料和方法，可以建立诊断和预后的统一阈值。为了避免分析前混杂因素造成的错误异常值，已经建立了CSF收集和处理的国际共识方案。重要的是，指导临床使用这些试验的适当使用标准已经公布。尽管脑脊液AD生物标记物已经在许多国家的临床实践中使用，但收集程序(腰椎穿刺)是侵入性的，并不是广泛可用的，特别是在专科中心之外。
因此，人们在开发血液检测大脑Aβ病理方面做出了巨大努力。大多数尝试都是失败的，直到2016年的一项研究，研究者使用一种超灵敏的方法定量血浆Aβ42/40，证明预测异常的Aβ-PET结果具有中等准确性。此后，研究者们发展了几种基于质谱的方法来测定血浆中的Aβ，其中一些方法现在可以检测大脑Aβ病理，其准确度明显高于大多数免疫分析。全自动检测血浆Aβ42/40的方法也已开发出来，可促进临床应用。
然而，有脑Aβ病理的个体血浆Aβ42/40水平仅下降10% -20%，而CSF Aβ42/40水平下降40%- 60%，可能是因为血浆水平也受到脑外Aβ产生的影响。因此，CSFAβ42/40显出比血浆Aβ更高的诊断准确性。未来不同的血液生物标记物的组合，例如Aβ42/40, P-tau和其他蛋白，如胶质纤维酸性蛋白(GFAP)，可能达到与CSF Aβ42/40相同的准确性，以检测大脑Aβ病理。
几种tau-PET配体，例如(18F)flortaucipir、(18F) MK6240 和 (18F) RO948，表现出与 AD 脑组织中不溶性tau纤维的结合，但与其他神经退行性疾病中的 tau 病理学结合很少或没有结合。(18F)flortaucipir是研究最多的配体，已经被美国食品和药物管理局批准用于AD诊断的临床应用。
(18F) flortaucipir的体内摄取区域与AD病例死后检测到的tau病理密度相关，并且(18F) flortaucipir PE的视觉或定量评估可以准确识别新皮层AD样tau病理。
大规模临床研究表明，tau-PET在区分AD痴呆与其他神经退行性疾病时的诊断精度优于磁共振成像(MRI)，特异性甚至高于Aβ-PET和CSF Aβ42/40。然而，tau-PET的预后价值尚不清楚。横断面研究表明，在认知正常和受损的个体中，tau-PET比Aβ-PET与认知缺陷的相关性更强，这与基于尸检的研究一致。
初步证据表明，tau-PET可以预测整个AD连续体随后的认知功能下降和脑萎缩，但在未来的研究中，应将其与MRI、Aβ-PET和流体生物标志物进行比较;初步结果表明，tau-PET在早期AD中的表现优于MRI和Aβ-PET。
横断面 tau-PET研究支持基于病理学的Braak分期方案，表明 AD 样皮质 tau 出现在（跨）内嗅皮层，随着年龄的增长，也在其他内侧颞叶区域出现。
在 Aβ 阳性病例中，tau病理学进一步以固定的方式通过新皮层传递（图 2b）。然而Braak模型并未考虑 tau 沉积的个体差异。尽管AD通常以记忆障碍为主，但某些罕见的非典型AD变体分别以语言、视觉或执行功能障碍为主。
区域性tau模式的差异似乎可以解释这些不同的临床表型，遗忘症主导对称颞顶tau病理，语言主导中不对称左颞tau，视觉主导后皮质tau和广泛的新皮质tau在执行障碍优势的AD变体中保留内侧颞叶（图 2d）。
最近的一项tau-PET研究表明，所有这四种tau亚型实际上都相对常见（患病率从 18% 到 33% 不等），非典型临床表型代表了后三种tau-PET亚型的极端情况。未来的研究需要阐明这些 AD 亚型是否对某些干预措施有不同的反应。
由于tau蛋白是AD的重要药物靶点，因此关注tau蛋白积累和扩散修饰物的研究很有意义。一些tau- PET研究现在提供了证据，表明tau病理可能通过神经元通信途径传递，支持了AD中错误折叠tau蛋白的跨突触传递的观点。这一过程似乎被区域性的Aβ病理加速，而纵向的tau-PET研究证实，新皮质tau蛋白的积累几乎只发生在Aβ阳性个体中。
此外，更快的tau蛋白积累不仅与较高的tau蛋白和Aβ基线负荷相关，而且与女性和较年轻的AD发病有关。不同的可溶性tau蛋白可以在脑脊液中得到测定。总tau蛋白(T-tau)和tau蛋白苏氨酸181磷酸化(P-tau181)已被广泛研究，后者在AD中选择性增加，而在其他神经退行性疾病中没有。
CSF T-tau和P-tau181的全自动检测方法已经开发出来，两者都可以与CSF Aβ一起用于预测MCI90患者的认知功能下降。然而，tau蛋白可以在40多个不同的位置被磷酸化，而在苏氨酸217位点磷酸化的tau蛋白(P-tau217)比P-tau181表现出与tau蛋白缠结负荷和疾病严重程度更强的关联。此外，CSF P-tau217可能比P-tau181更能区分AD痴呆和其他痴呆。
最近的数据也表明，CSF中包含微管结合区的tau片段可能比其他tau物种更与tau蛋白缠结病理相关。研究者最近已经开发出可靠的检测血液中P-tau蛋白的方法。基于尸检的研究表明血浆P-tau181和P-tau217可以准确地区分AD神经病变的个体和没有病变的个体，包括那些没有AD神经病变的个体。
在以临床为基础的队列中，血浆P-tau也可以高精度地将AD痴呆与其他神经退行性疾病区分开来。在这种情况下，血浆P-tau217实际上与脑脊液AD生物标记物和tau-PET成像相当，准确率约为90%。在MCI患者中，血浆中较高的P-tau基线水平与随后的认知能力下降和转化为AD痴呆相关。
重要的是，基于血浆 P-tau 的诊断算法可用于MCI患者的个体化预后，并且它们的性能与基于CSF 的算法一样好。研究人员已经开发了在线算法工具，未来将用于指导医生。用于检测有症状前AD个体的最佳血液诊断算法可用于筛选合适的参与者进行临床前 AD试验。
最后，纵向研究表明，血浆 P-tau（尤其是 P-tau217）在 AD 的症状前和前驱期均随着时间的推移表现出明显的增加，并且有可能用于检测疾病修饰疗法的药效学效应。最近的研究表明可溶性P-tau水平如何分别与大脑中不溶性tau和 Aβ 聚集体的数量相关。
基于神经病理学和基于PET的研究表明，血浆P-tau181 和 P-tau217的水平与Aβ斑块（在疾病早期阶段）和tau缠结（在疾病后期阶段）有关。在常染色体显性遗传的AD中，血浆P-tau181和P-tau217在痴呆发病前15-20 年和广泛的新皮质tau缠结病理之前增加。同样在散发性 AD 中，P-tau181和 P-tau217（在血浆和脑脊液中）的水平在皮质 Aβ 原纤维出现的症状前阶段增加，另外也在用tau-PET检测到新皮质中不可溶的tau-缠结之前增加。
有趣的是，针对Aβ原纤维的抗体治疗已被证明可以降低CSF27中可溶性P-tau蛋白的水平，未来的研究还需要阐明这种作用是否与随后减少新皮质tau蛋白缠结的积累有关，并最终减少神经变性。
α-synuclein可在脑脊液中检测到，在PD、DLB和MSA中α-synuclein水平均下降。然而，它与对照组和其他神经退行性疾病有很大的相似性，因此妨碍了临床实践和试验中的效用。
超灵敏的无细胞聚集分析可以间接揭示错误折叠的朊病毒蛋白和其他朊病毒样蛋白。例如，实时地诱导转化(RT-QuIC)和蛋白错误折叠循环扩增(PMCA)等种子聚集试验可用于检测脑脊液中α-synuclein的病理形态。这些基于脑脊液的检测在经神经病理证实的帕金森或痴呆人群中对路易体病(即PD和DLB)的检测显示出高敏感性(90%)和特异性(97%)。
当在同一队列中评估时，不同的种子聚集试验对错误折叠CSFα-synuclein的检测表现出高度一致性。MSA和PD/DLB之间的α-synuclein神经病理学不同(Box1)，基于CSF的α-synuclein种子聚集试验可用于区分这些疾病。有趣的是，PD和MSA在CSF中聚集物的性质不同，这表明α-synuclein在这些疾病中存在不同的构象株。
考虑到脑脊液收集是侵入性的，在更容易获得的液体和组织中检测错误折叠的α-synuclein将是一个巨大的进步。初步结果表明，包括神经末梢在内的皮肤活检可用于种子聚集试验，可靠地检测PD、DLB和MSA中错误折叠的α-synuclein。其他可能检测错误折叠α-synuclein的周围组织包括嗅粘膜和下颌腺。
结构磁共振成像，包括T1和T2加权成像，用于研究脑萎缩的模式，作为对区域神经变性的评估。因为MRI测量如灰质体积和皮质厚度通常随时间表现出较低的个体内变异性，在纵向临床试验中可以检测到萎缩率的微小差异。
然而，MRI不能提供特定细胞群或细胞结构丢失的信息。例如，分子成像，包括PET，可以用来确定基底神经节多巴胺能神经末梢的密度，PD以及PSP、MSA和CBD的密度降低。这些方法常用于研究评估治疗对多巴胺能神经元的潜在神经保护作用。
最近，PET配体结合突触蛋白，称为突触囊泡蛋白2A (SV2A)，被证明可以检测到一些神经退行性疾病的区域突触密度下降，包括AD和PD。SV2A PET的变化与AD中(18F)氟脱氧葡萄糖(FDG) PET的滞留非常相关，后者评估区域糖代谢。FDG PET已在许多临床中用于几种神经退行性疾病的诊断检查数十年，因为特定的局部低代谢模式可能意味着特定的神经退行性疾病。例如，额叶和前颞叶低代谢在FTD的行为变异中是典型的。
最近出现了几种神经退行性变的液体生物标志物。最有希望的是神经原纤维素(NfL)，它可以在脑脊液和血液中测量。这一生物标志物反映了轴突变性和损伤，不论病因如何，在ALS、FTD和非典型帕金森病(即PSP、MSA和CBD)中该水平尤其高。
然而，AD的NfL水平也会升高，对常染色体显性AD的研究表明，在症状出现前大约15年，血液NfL的改变率就已经增加了。重要的是，在大多数神经退行性疾病中，更高水平的NfL与更快的疾病进展和更高的脑萎缩率相关。
因此，NfL可以被视为一种衡量神经退行性变强度的方法。在一些脑疾病中，包括多发性硬化症和脊髓性肌肉萎缩，有效的疾病治疗可以使NfL水平正常化，而NfL水平的降低与治疗的临床疗效相关。Neurogranin是一种突触后蛋白，它在AD患者脑脊液中的水平有选择性地升高，而不是在血液中，它可以预测未来的认知能力下降。
在AD的症状前阶段，当含Aβ斑块出现时，脑脊液水平已经开始增加，这表明AD早期功能障碍和突触后实体的退行性变。CSF中几个突触前蛋白的定量分析也已经建立，包括GAP-43和SNAP-25。未来的研究将确定新的脑脊液和PET突触完整性生物标记物是否可以改善诊断和临床试验，而不是成熟的神经退行性变生物标记物，包括MRI、血浆NfL和FDG PET。
GFAP可能反映反应性星形胶质细胞，可以在血液和脑脊液中可靠地测量。Aβ病理性个体的血浆GFAP水平升高，并且可以预测未来认知衰退和认知未受损个体以及MCI患者的AD痴呆症转化。血浆GFAP在其他神经退行性疾病中也增加，包括FTD。
然而，需要进一步的研究来评估死前血浆GFAP水平是否与死后用免疫组化方法测定的反应性星形胶质细胞数量密切相关。
在一些神经退行性疾病中，血脑屏障的完整性被破坏，可以通过某些MRI技术进行评估，包括动态对比增强和动态敏感性对比MRI，这两种技术都依赖于钆造影剂进入大脑。
此外，白蛋白的脑脊液-血浆比值也经常被用来反映血脑屏障的完整性，而且在大多数不依赖于AD病理的痴呆疾病中，该比值被证明是升高的。
最近，有人认为CSF中可溶性血小板衍生生长因子受体β (sPDGFR-β)的水平是毛细血管周细胞损伤的标志，而毛细血管周细胞损伤与更差的认知功能相关。
最近在AD的血液生物标志物(Aβ和P-tau)和神经退行性变(NfL)以及AD tau病理的PET成像方面取得了显著进展。然而，我们在神经退行性疾病的生物标志物方面仍然存在重大缺口。尽管CSF α-synuclein的试验已经向前迈进了一大步，PET成像配体检测α-synuclein聚集物对于研究PD、DLB和MSA中α-synuclein病理的发展和区域扩散，以及确定抗synuclein治疗的药物靶标参与至关重要。
血液分析揭示了大脑α-synuclein病理将大大促进在更大人群中的研究，但皮肤活检也可能提供一个有效的替代方法。还需要开发用于非AD tau病理的PET和液体生物标志物，包括3R和4R tau病理，以及TDP-43相关病理(Box1)。脑脊液的分析可能是这一过程的中心，因为脑脊液中脑源性蛋白质的水平比血液中高得多，在血液中，脑源性分子被稀释在丰富的血浆蛋白(如白蛋白和免疫球蛋白)的复杂基质中。
值得注意的是，考虑到临床诊断的准确性相当低，这种新的生物标志物需要针对神经病理学进行验证。如今，脑脊液和PET检测Aβ和tau病理可用于提高AD临床诊断的准确性，它们是旨在更好地了解该疾病的研究中非常有价值的工具。当抗Aβ疗法被批准用于AD时，Aβ-PET或脑脊液Aβ42/Aβ40可能用于在临床开始治疗之前确认 Aβ 病理的存在，并且可能会进行重复的 PET 扫描以减少抗Aβ治疗的剂量。如果抗tau蛋白治疗可行，Tau-PET可能会以类似的方式使用，但考虑到其对AD的高特异性，Tau-PET今天已经可以改善选定痴呆患者的诊断检查。
然而，PET和CSF AD生物标记物并不广泛，而且它们要么非常昂贵(PET)，要么具有侵入性(CSF)，这可能会限制它们在临床实践中的应用，仅限于数量更有限的专科中心。
另一方面，基于血液的阿尔茨海默病生物标志物的开发有可能在全球范围内彻底改变阿尔茨海默病的诊断。也就是说，在临床应用这些血液生物标记物之前，还需要几个关键的步骤。
首先，需要开发高精度体外诊断(IVD)测试，并获得相关监管部门的批准。这种体外诊断测试优先采用自动分析的形式，便于在世界各地的标准或转诊化学实验室中使用。此外，建立普遍的异常隔断将有助于广泛的临床实施。
第二，必须建立采集和处理血液样本的标准操作程序，这种目前正在进行中。
第三，即使血浆P-tau蛋白可能足以改善AD痴呆的诊断，优化的诊断算法结合不同的血液生物标记物，以及潜在的其他容易获得和经济有效的工具，必须建立针对轻度认知症状患者的AD痴呆的个体化预测。
第四，这种诊断算法必须优于痴呆专家的标准临床评估，最好不逊于基于CSF或PET的方法。最近，一项研究表明，基于血浆P-tau、APOE4基因型和一些简短的记忆和执行功能认知测试的交叉验证预后算法在预测轻度认知症状的AD痴呆患者的后续发展方面优于痴呆专家的评估。
第五，必须建立适当的使用标准，以避免在临床中对这些测试的误解和误用。尽管基于血液的AD诊断算法将首先在专科诊所实施，但它们也可能改善基层治疗的诊断检查。然而，需要在基层治疗中进行前瞻性研究，以真正确定基于血液的诊断算法是否也能改善AD的诊断工作，最好也能改善治疗和护理。
此外，我们需要开发易于获取的神经退行性疾病的诊断算法，而不是AD。基于血液的算法来检测正在进行的神经退行性变可能被用于识别有神经退行性疾病高风险的症状患者，由基层治疗转到专家中心进行进一步评估(图3)。
图3 基于血液的生物标志物在基层治疗和临床前试验中的潜在应用
上面一行显示了基于方便获取、时间和成本效益的生物标志物的诊断算法如何在未来指导基层医生决定哪些患者应该转介到专科诊所进行最终诊断和启动相关治疗。
然而，在某些国家，老年患者，例如AD通常不被转诊到专科诊所，在这些情况下，诊断和预后算法可以直接改善基层治疗的诊断检查(未显示)。下面一行显示了生物标记物如何用于临床前(症状前)试验识别相关个体。这些个体应具有疾病修饰治疗所针对的潜在病理学的生物标志物证据，并且在未来几年内，他们的临床表现可能会恶化。
此外，生物标志物应用于识别药物靶点的作用，并确定潜在的下游治疗效果(如减少神经退行性变(ND))。 生物标记物对疾病修饰疗法的发展至关重要。这应该是已经在1b-2阶段研究的一个目标，以证明新的疾病修饰疗法在人类大脑中表现出相关的药物靶点参与，因为无论从伦理还是经济角度来说，避免对不太可能起作用的药物进行大规模试验都很重要。
在AD试验中，Aβ-PET或tau-PET通常适用于确定抗Aβ或抗tau治疗的药物靶点。在包括有症状前或前驱疾病的个体的试验中，需要非侵入性和低成本的生物标志物来确定最可能对治疗有反应的潜在研究参与者(图3)。在这类AD试验中，使用血浆P-tau的不同组合进行筛查，Aβ42/40和NfL很可能识别出症状前和前期AD患者，尽管至少在一些试验中，对血液生物标志物筛查阳性的患者使用CSF或PET来确认AD病理是合适的(图3)。
在前PD/DLB试验中，表现出阳性α-synuclein的REM睡眠行为障碍患者可能是目标人群。然而，这些检测需要额外的标准化，包括在实验室间的进一步验证、重组基质的标准化以及使用皮肤等外周组织的大规模研究。可以测量药物靶标下游相关治疗效果的生物标志物可能会更频繁地用于优化go/no-go决策，将药物从2期试验推进到大规模和扩展的3期试验（图 3）。反映剩余脑细胞数量的测量方法(例如，皮质厚度的MRI测量或多巴胺转运体成像)的下降已经在许多试验中使用。然而，反映神经退行性变强度的标记物可能更有希望。
事实上，NfL的实际水平，而不仅仅是NfL的变化率，可以通过对不同大脑疾病的有效治疗而正常化，这使得这个标记成为一个关键。在未来，这种血液标记物可能被用于临床常规实践，以监测疾病改变疗法在个体患者中的疗效。
由于tau蛋白是AD的重要药物靶点，因此关注tau蛋白积累和扩散修饰物的研究很有意义。
| 原文链接：
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28674995/