新型降糖药物对2型糖尿病患者的肾脏获益及应用前景
编者按
据国际糖尿病联盟（IDF）发布的全球糖尿病地图显示，2019年全球约4.63亿20~79岁成年人患糖尿病（预计到2030年达到5.784亿，2045年达到7.002亿），其中患病率居前3位的国家分别为中国、印度和美国，糖尿病患者（20~79岁）数量分别为1.164亿、7 700万和3 100万，且预计到2030年前3位排名保持不变。心脑血管疾病、肾脏疾病作为糖尿病患者主要的死亡原因，如何在降糖药物使用过程中确保患者心肾获益一直是各界关注的焦点。本期特邀专家从传统降糖药物和新型降糖药物对糖尿病患者心肾结局的角度出发，总结多项国内外最新临床证据及指南，阐述新型降糖药物——二肽基肽酶4抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂、胰高血糖素样肽1受体激动剂对2型糖尿病患者肾脏获益情况、心血管结局的影响，为临床制定优化、合理的降糖方案提供参考！
糖尿病肾病2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是患者常见微血管并发症之一，也是我国终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）患者的常见病因；据统计，我国糖尿病肾病患病率为20%~40%[1]。中国慢性肾脏病多中心队列研究发现，18.14%的慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者合并糖尿病[2]；另有研究表明，糖尿病相关CKD已超过肾小球肾炎相关CKD而成为在我国三级医院住院的城市CKD患者的首位病因[3]。
大量临床研究表明，高血糖、高血压等是糖尿病肾病的危险因素，而降糖治疗可有效延缓T2DM患者糖尿病肾病的发生和发展。近十余年来，降糖药物的研发取得重大进展，多种新型降糖药物陆续上市，其中二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制剂、钠-葡萄糖共转动蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2）抑制剂、胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂已显示出降糖作用之外的肾脏保护作用，并被相关临床指南或专家共识推荐。笔者结合最新指南及临床试验总结、分析了新型降糖药物对T2DM患者的肾脏获益，以期为临床更好地应用新型降糖药物提供参考。
1 DPP-4抑制剂
GLP-1主要以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，而DPP-4抑制剂主要通过抑制DPP-4来减少GLP-1在体内的失活、提高内源性GLP-1含量。目前已在国内上市的DPP-4抑制剂包括利格列汀、沙格列汀、西格列汀、维格列汀、阿格列汀[1]，其中除利格列汀外，其他DPP-4抑制剂75%以上经肾脏排泄，而由于CKD患者常存在肾小球滤过功能下降，因此临床应用DPP-4抑制剂时需注意根据患者估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）调整剂量；利格列汀仅有5%经肾脏排泄，CKD 1~5期患者均无需根据eGFR调整剂量[4]。
2019年发表的CARMELINA研究[5]是一项关于利格列汀的国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，共纳入6 979例有心血管高风险〔有血管性疾病（包括冠状动脉疾病、卒中或周围血管疾病）且尿白蛋白/肌酐比值（urine-albumin creatinine ratio，UACR）>30 mg/g〕和肾病高风险〔eGFR介于46~75 ml·min-1·（1.73 m2）-1且UACR>200 mg/g或eGFR介于15~45 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕的T2DM患者并随机给予利格列汀或安慰剂治疗，主要终点事件是首次发生心血管性死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中，次要终点事件是肾脏复合终点事件，即首次发生ESRD、肾病性死亡、持续性eGFR降低≥40%；结果显示：利格列汀与安慰剂相比虽可有效延缓蛋白尿分类的进展（如从正常蛋白尿进展为微量或大量蛋白尿、微量白蛋白尿进展为大量蛋白尿），但并未降低肾脏复合终点事件发生风险。
针对4项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验的汇总分析结果显示，利格列汀联合血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂治疗24周可有效降低T2DM患者尿白蛋白水平，且不受收缩压和糖化血红蛋白水平影响，但治疗前后eGFR变化无临床意义[6]；针对13项随机对照试验的汇总分析结果显示，利格列汀治疗可使T2DM患者临床相关肾脏不良事件发生风险降低16%[7]。MARLINA-T2D研究[8]是针对利格列汀的首个旨在探讨在常规治疗基础上使用利格列汀对T2DM合并蛋白尿患者肾病影响的随机、安慰剂对照、前瞻性临床试验，共纳入360例糖化血红蛋白介于6.5%~10.0%、eGFR≥30 ml·min-1·（1.73 m2）-1且UACR介于30~3 000 mg/g的T2DM患者，但结果未发现利格列汀能降低T2DM合并蛋白尿患者尿白蛋白水平。
研究设计、治疗时间及入选人群的不同等均可能是导致上述研究结果不一的原因：CARMELINA研究[5]的主要终点事件是心血管事件而非肾脏事件，两项汇总分析纳入的随机对照试验的主要终点事件亦非UACR改变或肾脏终点事件[6,7]；CARMELINA研究[5]中位治疗时间为1.9年，MARLINA-T2D研究平均治疗时间为24周[8]；在CARMELINA研究[5]中，38.2%的采用利格列汀治疗的患者UACR≥300 mg/g，41.9%的患者UACR介于30~300 mg/g，UACR<30 mg/g者占19.9%，而在MARLINA-T2D研究[8]中，19.4%的采用利格列汀治疗的患者UACR≥300 mg/g，74.4%的患者UACR介于30~300 mg/g，UACR<30 mg/g者仅占6.2%。
此外，SAVOR-TIMI 53研究[9]通过对随机接受沙格列汀或安慰剂治疗的16 492例T2DM患者肾脏结局进行分析发现，即使患者尿白蛋白水平正常，沙格列汀也具有减少蛋白尿的作用，但其与安慰剂对eGFR的影响是相似的；一项纳入120例合并高血压、蛋白尿（UACR介于30~3 000 mg/g）的T2DM患者的单中心研究结果显示，在接受稳定剂量肾素-血管紧张素系统抑制剂基础上给予沙格列汀和维格列汀治疗12周均可有效降低患者UACR[10]。
一项针对47例T2DM患者的初步研究发现，维格列汀治疗8周可有效降低患者UACR[11]。一项关于西格列汀对T2DM患者尿白蛋白水平影响的单中心研究发现，西格列汀治疗6个月后可降低患者尿白蛋白水平，但eGFR无明显变化[12,13]；TECOS研究[14]是一项关于西格列汀的心血管结局试验（cardiovascular outcomes trial，CVOT），结果却未发现西格列汀能降低T2DM患者临床相关肾脏不良事件发生风险。另有研究发现，61例T2DM患者UACR经阿格列汀治疗12周后较治疗前降低[15]。目前尚缺乏关于DPP-4抑制剂的以肾脏结局为主要终点事件的大型、多中心、随机对照临床试验。
2 SGLT-2抑制剂
SGLT-2抑制剂主要通过抑制肾小管SGLT-2而降低肾糖阈、促进尿葡萄糖排泄，进而达到降低血糖的作用。目前已被我国批准的可在临床使用的SGLT-2抑制剂包括卡格列净、达格列净、恩格列净[1]，其中卡格列净是首个完成以肾脏结局为主要终点事件研究的SGLT-2抑制剂。
CREDENCE研究[16]发表于2019年，是一项关于卡格列净肾脏结局的随机对照试验，共纳入4 401例合并CKD〔eGFR介于30~90 ml·min-1·（1.73 m2）-1且UACR介于300~5 000 mg/g〕的T2DM患者并以复合性ESRD〔包括肾透析、肾移植、持续性eGFR<15 ml·min-1·（1.73 m2）-1、血肌酐倍增、肾病性或心血管性死亡〕为主要终点事件，结果显示：卡格列净与安慰剂相比可使患者包括ESRD、血肌酐倍增、肾病性死亡在内的肾脏特异性终点事件发生风险降低34%，使ESRD发生风险降低32%，并可降低尿白蛋白水平，延缓eGFR下降。基于卡格列净的CVOT即CANVAS研究次要复合终点事件（全因死亡、心血管性死亡、蛋白尿进展、复合性心血管性死亡和因心力衰竭住院）进行的分析虽未发现统计学差异，但通过对肾脏特异性终点事件进行分析发现，卡格列净可使T2DM患者蛋白尿分类进展风险降低27%，使包括持续性eGFR下降、肾脏替代治疗或肾病性死亡在内的复合终点事件发生风险降低40%[17]。
DAPA-CKD研究[18]发表于2020年9月，是一项针对4 304例糖尿病和非糖尿病CKD〔eGFR介于25~75 ml·min-1·（1.73 m2）-1，UACR介于200~5 000 mg/g〕患者进行的随机对照临床试验，主要终点事件是持续性eGFR下降≥50%、ESRD、肾病性或心血管性死亡，结果显示：无论有无糖尿病，达格列净与安慰剂相比均可使CKD患者复合性终点事件发生风险降低39%，使肾脏特异性终点事件（持续性eGFR下降≥50%、ESRD和肾病性死亡）发生风险降低44%。DECLARE-TIMI 58[19]是关于达格列净的CVOT，纳入的是合并动脉粥样硬化性心血管疾病或多重危险因素的eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM患者，次要心肾复合终点包括持续性eGFR下降≥40%且低于60 ml·min-1·（1.73 m2）-1、ESRD〔肾透析时间≥90 d、肾移植、持续性eGFR<15 ml·min-1·（1.73 m2）-1、心血管性或肾病性死亡〕，研究结果显示：无论有无动脉粥样硬化性心血管疾病，达格列净与安慰剂相比均可有效预防糖尿病肾病并延缓糖尿病肾病进展，并可使肾脏特异性终点事件发生风险降低47%，持续性eGFR下降≥40%且低于60 ml·min-1·（1.73 m2）-1发生风险降低46%，ESRD或肾病性死亡风险降低59%。
DELIGHT研究[20]是一项随机、双盲、国际性、多中心研究，共纳入461例T2DM合并中重度CKD患者〔UACR介于30~3 500 mg/g，eGFR介于25~75 ml·min-1·（1.73 m2）-1〕患者并在血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗基础上加用达格列净单药或联用沙格列汀，结果显示：与安慰剂比较，达格列净单药或联用沙格列汀均可有效降低T2DM合并中重度CKD患者UACR，其中治疗24周时采用达格列净单药治疗者平均UACR降低21%，而采用达格列净联合沙格列汀治疗者平均UACR降低38%，提示在血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗基础上加用达格列净单药即可有效降低T2DM合并中重度CKD患者尿白蛋白水平，而联用达格列净与沙格列汀则可更好地降低其血糖和尿白蛋白水平。
EMPA-REG OUTCOME研究[21]是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际性、多中心CVOT，共纳入7 020例合并心血管疾病且eGFR>30 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM患者并在常规治疗基础上给予安慰剂或恩格列净治疗，结果显示：与安慰剂相比，在常规治疗基础上加用恩格列净可使合并心血管疾病且eGFR>30 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM患者肾脏替代治疗风险降低55%，使血肌酐倍增风险降低44%，使肾脏终点事件〔新发肾病或肾病进展（进展为大量蛋白尿即UACR≥30 mg/g、血肌酐倍增、肾脏替代治疗或肾病性死亡）〕发生风险降低39%，使新发蛋白尿（UACR≥30 mg/g）发生风险降低38%；进一步对EMPA-REG OUTCOME研究中的UACR进行分析发现，无论存在微量白蛋白尿（UACR介于30~300 mg/g）还是大量蛋白尿（UACR>300 mg/g），恩格列净与安慰剂相比均能降低合并心血管疾病的T2DM患者尿白蛋白排泄[22]。目前，关于恩格列净对糖尿病和非糖尿病CKD患者肾脏结局影响的研究——EMPA-KIDNEY研究正在进行中。
综上，SGLT-2抑制剂可有效降低T2DM患者尿白蛋白水平及包括eGFR持续性下降、血肌酐倍增、ESRD、肾病性死亡在内的肾脏复合终点事件发生风险[16,18,21,23,24]。中华医学会糖尿病学分会、中华医学会内分泌学分会于2020年发布的《中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识》推荐T2DM合并CKD患者（不论糖化血红蛋白是否达标）联合应用SGLT-2抑制剂以改善肾脏结局[25]；《2020 KDIGO临床实践指南：CKD患者的糖尿病管理》推荐二甲双胍和SGLT-2抑制剂作为糖尿病合并CKD患者的一线降糖药物[26]；2021年美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）指南推荐eGFR ≥30 ml·min-1·（1.73 m2）-1和UACR≥300 mg/g的糖尿病肾病患者应用SGLT-2抑制剂[27]。
需要注意的是，虽然《2020 KDIGO临床实践指南：CKD患者的糖尿病管理》和2021年ADA指南均指出eGFR≥30 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM患者可以使用SGLT-2抑制剂[26,27]，但2020年发布的《中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识》和2019年发布的《2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药治疗中国专家共识（2019年更新版）》并不推荐eGFR<45 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2DM患者使用SGLT-2抑制剂[4,25]，因此临床应用SGLT-2抑制剂时也需根据T2DM患者eGFR调整剂量[4]，其中eGFR≥60 ml·min-1·（1.73 m2）-1者不受限制，45 ml·min-1·（1.73 m2）-1<eGFR<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1者需减量，eGFR<45 ml·min-1·（1.73 m2）-1者不推荐使用[4,25]。
3 GLP-1受体激动剂
GLP-1受体激动剂主要通过激动GLP-1受体而以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌并延缓胃排空，同时可通过中枢性食欲抑制而减少进食量[1]。目前已在国内上市的GLP-1受体激动剂包括利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、利司那肽、艾塞那肽、贝那鲁肽、注射用艾塞那肽微球、阿必鲁肽、聚乙二醇洛塞那肽等。
基于利拉鲁肽的CVOT——LEADER研究（n=9 340）[28]次要肾脏终点事件（新发持续性大量蛋白尿、持续性血肌酐倍增、ESRD、肾病性死亡）进行的分析发现，利拉鲁肽与安慰剂相比能有效延缓具有心血管高风险的T2DM患者糖尿病肾病的发生和发展，并可使肾脏复合终点事件发生风险降低22%，新发持续性大量蛋白尿发生风险降低26%，但ESRD及血肌酐倍增发生风险未见明显降低。
REWIND研究[29]是一项针对度拉糖肽的随机对照试验，共纳入9 901例T2DM患者，主要终点事件是首发非致死性心肌梗死、非致死性卒中及心血管性死亡；基于REWIND研究[29]次要终点事件中的肾脏复合终点事件（新发大量蛋白尿即UACR>33.9 mg/mmol、持续性eGFR下降≥30%、慢性肾脏替代治疗）进行的分析发现，与安慰剂相比，度拉糖肽可使既往发生过心血管事件或有心血管危险因素的T2DM患者肾脏复合终点事件发生风险降低15%，新发大量蛋白尿发生风险降低23%，持续性eGFR下降≥30%发生风险降低11%，但慢性肾脏替代治疗风险未见明显降低。
针对司美格鲁肽的CVOT——SUSTAIN-6研究[30]通过对3 297例T2DM患者随机给予司美格鲁肽或安慰剂治疗两年发现，司美格鲁肽与安慰剂相比能有效降低T2DM患者新发肾病发生率或肾病进展率。
针对利司那肽的CVOT即ELIXA研究[31]（n=6 068）中肾脏结局进行的探索性分析发现，利司那肽与安慰剂相比可有效降低近期有冠状动脉事件及大量蛋白尿的T2DM患者蛋白尿的进展，但eGFR下降情况差异无统计学意义，同时微量白蛋白尿者与正常蛋白尿者UACR降低情况差异亦无统计学意义。
需要指出的是，LEADER、REWIND、SUSTAIN-6、ELIXA研究虽然均是随机对照试验、CVOT，但均非肾脏结局研究。FLOW研究是以肾脏结局为主要终点事件的关于司美格鲁肽对糖尿病和CKD患者影响的随机对照试验，目前正在进行中。
AWARD-7研究[32]是一项旨在比较度拉糖肽与甘精胰岛素在合并中重度CKD（CKD 3~4期）的T2DM患者中有效性的随机对照试验，共纳入577例患者，次要终点事件涉及eGFR、UACR，结果显示：度拉糖肽（1次/周）除具有降糖作用外，还可延缓患者eGFR下降。一项针对13例T2DM伴微量白蛋白尿患者的研究发现，艾塞那肽治疗15周可有效降低患者24 h尿白蛋白水平，且这种作用并不完全依赖于血糖控制[33]。IMAMURA等[34]研究结果显示，23例T2DM伴糖尿病肾病患者在应用肾素-血管紧张素系统抑制剂基础上使用利拉鲁肽治疗12个月后UACR降低，eGFR下降速度延缓，提示利拉鲁肽可能成为治疗糖尿病肾病的潜在药物。
目前，关于GLP-1受体激动剂的以肾脏结局为主要终点事件的大型前瞻性随机对照试验正在进行中，但相关CVOT进行的探索性分析已发现GLP-1受体激动剂可改善蛋白尿[23,24,28,29,30,31]。《中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识》推荐T2DM合并CKD患者不论糖化血红蛋白是否达标，若无禁忌则均应加用SGLT-2抑制剂，但若患者不能使用SGLT-2抑制剂则建议选择具有肾脏获益证据的GLP-1受体激动剂[25]；《2020 KDIGO临床实践指南：CKD患者的糖尿病管理》推荐经二甲双胍和SGLT-2抑制剂治疗后血糖仍不能达标的T2DM合并CKD患者应用GLP-1受体激动剂[26]；2021年ADA指南推荐GLP-1受体激动剂用于糖尿病肾病患者[27]。
需要注意的是，T2DM患者应用GLP-1受体激动剂时同样需根据eGFR调整剂量[35]，如约6%的利拉鲁肽经肾脏排泄，eGFR<15 ml·min-1·（1.73 m2）-1者禁止使用；艾塞那肽、利司那肽均以肾脏排泄为主，eGFR<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1者禁止使用[35]。
4 小结与展望
随着新型降糖药物不断上市及越来越多的随机对照试验结果公布，临床治疗糖尿病肾病有了更多选择，且已有国内外指南对新型降糖药物在T2DM合并CKD患者中的应用进行了推荐。目前，多项关于新型降糖药物的以肾脏结局为主要终点事件的大型随机对照试验正在进行中，相信随着其研究结果公布及对新型降糖药物改善CKD患者肾脏结局作用机制的深入研究将为临床治疗T2DM，尤其是合并CKD的T2DM患者提供更多的药物选择方面的新证据，但由于T2DM合并CKD患者eGFR会出现不同程度的降低、eGFR<60 ml·min-1·（1.73 m2）-1者应用新型降糖药物可能会出现药动学和药效学改变，因此选择新型降糖药物改善T2DM合并CKD患者肾脏结局时还应确保其安全性，并注意在使用过程中监测不良反应的发生。
本文无利益冲突。
专家说
杨光燃
首都医科大学附属北京同仁医院
据国际糖尿病联盟（IDF）数据显示，2019年我国20~79岁糖尿病患者数量为1.164亿。糖尿病是心血管疾病的主要危险因素之一，也是我国终末期肾病的常见病因，且心血管疾病和慢性肾脏病影响2型糖尿病患者的生存结局。因此在糖尿病治疗方面，除关注降糖、调脂等，还需关注患者的心肾结局。
新型降糖药物的上市为临床治疗2型糖尿病带来了更多的选择，目前国内上市的新型降糖药有二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂和胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂。新型降糖药上市前后关于心血管结局、肾脏结局的研究发现，部分新型降糖药物除降糖作用之外，还有心、肾获益。已完成的西格列汀、利格列汀、沙格列汀和阿格列汀的心血管结局研究发现，与安慰剂相比，其不增加2型糖尿病患者主要不良心血管事件风险。SGLT-2抑制剂心血管结局研究发现，恩格列净、卡格列净、达格列净可降低2型糖尿病患者主要不良心血管事件或心力衰竭住院风险。GLP-1受体激动剂心血管结局研究显示，利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽亦可降低2型糖尿病患者主要不良心血管事件发生风险。肾脏结局研究发现，SGLT-2抑制剂（卡格列净、达格列净）可改善2型糖尿病患者尿白蛋白水平，以及降低肾脏终点事件的风险。恩格列净、DPP-4抑制剂和GLP-1受体激动剂目前尚无大型肾脏结局研究的结果公布，对心血管结局次要终点或探索性分析以及其他临床研究发现，GLP-1受体激动剂可改善糖尿病患者蛋白尿，部分DPP-4抑制剂可能有降低蛋白尿的作用，但是缺乏改善肾脏终点事件的结果。
目前SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂已被国内外指南/共识推荐用于糖尿病合并慢性肾脏病、动脉粥样硬化性心血管疾病或心血管风险极高危的患者，以期改善其心肾结局。临床治疗2型糖尿病过程中，在改善患者代谢异常的同时还应关注相关血管并发症的防治，并根据患者具体情况选择新型降糖药物，保证临床用药的安全性，使患者获益最大化。
参考文献：略