对比红斑狼疮三大指南，看亚太管理共识

仅供医学专业人士阅读参考
2021年7月，亚太风湿学会联盟系统性红斑狼疮管理共识新鲜出炉。该亚太指南和最新的欧洲联盟指南和中国指南有何不同，且听下文分解……
系统性红斑狼疮（SLE）在亚洲很普遍，但由于亚太地区各地的医疗保健、患者药物耐受性和治疗依从性各不相同，导致其预后也参差不齐。同时，由于临床表型、医疗保健途径和文化背景等的差异，欧美地区的SLE临床管理并不完全适用于亚洲患者的治疗决策。
在这样的背景下，为给亚太地区的风湿免疫科医生、家庭医生、专科护士及其他医疗保健专业人员提供指导，亚太风湿病学会联盟制定了亚太地区首个关于SLE管理的共识声明[1]，并于2021年7月1日发表在《柳叶刀-风湿病学》杂志上。
图：亚太风湿学会联盟系统性红斑狼疮管理共识发表在《柳叶刀-风湿病学》杂志上
与最新的《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》[2]（后简称为中国指南）和《2019年欧洲抗风湿病联盟系统性红斑狼疮管理指南》[3]（后简称为欧洲指南）对比，此次《亚太风湿学会联盟系统性红斑狼疮管理共识》（后简称为亚太指南）的不同点主要体现在以下几个方面。

01

指南制定者
亚太指南认为SLE应由狼疮专家、护士和其他卫生保健专业人员组成的多学科团队进行管理，由医生和患者应共同制定管理计划。且在指南的制定过程中纳入3位SLE患者代表的声音。
而中国指南和欧洲指南则均是由SLE相关医疗专家制定。

02

治疗目标
亚太指南：减少器官损伤、确保长期生存并改善健康相关生活质量。
中国指南：将治疗目标分为短期和长期目标；确定SLE的治疗原则为早期、个体化治疗，最大程度的延缓疾病进展，降低器官损害，改善预后。
欧洲指南：达到所有器官临床缓解或低疾病活动度，并预防复发，尽可能用最小剂量激素维持治疗；狼疮复发时，应根据受累器官的严重程度调整治疗，包括增加现有药物剂量、换药或增加新的药物。

03

治疗策略
■ 亚太指南：

  • 除非有禁忌证，建议所有SLE患者常规使用羟氯喹。羟氯喹的维持剂量不应超过5mg/（kg·d）。

  • 鉴于治疗的不良反应，对于仅为血清学活动的患者不应给予或调整免疫治疗。

■ 中国指南：

  • 无禁忌症的SLE患者，推荐长期使用羟氯喹作为基础治疗；

  • 对激素联合羟氯喹治疗效果不佳的SLE患者，或无法将激素的剂量调整至相对安全剂量以下的患者，建议使用免疫抑制剂；伴有脏器损害者，建议初始治疗时即加用免疫抑制剂。

■ 欧洲指南：
  • 除非存在禁忌，所有SLE患者均推荐使用羟氯喹，剂量不超过5mg/kg实际体重。
  • 如果患者应用羟氯喹疗效不佳（单药或与激素联合）或激素不能减量至泼尼松7.5mg/d，可加用免疫抑制剂，如甲氨蝶呤和硫唑嘌呤；如果危及脏器功能，初始治疗时可加用免疫抑制剂；环磷酰胺可以作为严重危及脏器功能或危及生命SLE的初始治疗，或作为其他免疫抑制剂无效的挽救治疗。
对比可见，三个指南均强调了羟氯喹重要性，但亚太指南中强调羟氯喹的维持剂量不应超过5mg/（kg·d）。且指出对于仅为血清学活动的患者不应给予或调整免疫治疗。
此外，亚太指南提出，应通过药理学或非药理学手段定期评估和优化心血管和骨骼健康。具体而言就是，建议在开始使用糖皮质激素后6个月内测量骨密度，并根据骨折风险在1~3年内重复监测骨密度。对于根据骨折风险评估工具公式计算出的中高度骨折风险并调整糖皮质激素剂量的患者，推荐口服或静脉注射双膦酸盐、狄诺塞麦或特立帕肽。

04

预防感染并发症
■ 亚太指南：

  • 建议在接受免疫抑制治疗前筛查和治疗活动性乙型肝炎病毒（HBV）感染和丙型肝炎病毒（HCV）感染（HBsAg，抗-HCV抗体）。对于接受B细胞耗竭疗法或强化免疫抑制的患者，应考虑进行隐匿性乙型肝炎筛查（针对HBcAg的IgG抗体和HBV DNA）和预先治疗。

  • 在免疫抑制前应排除活动性结核病。不建议常规筛查和治疗潜伏性结核病。

  • 高危患者可考虑在免疫抑制期间预防肺孢子菌肺炎。

  • 建议在病毒流行期间（包括COVID-19）遵守国家指南中规定的预防和控制措施（如保持身体距离、个人卫生、戴口罩）。免疫抑制药物不应停用，除非处于与传染病专家讨论后需要做出个性化决定的活动性感染。

  • 建议在疾病静止期、免疫抑制剂用量最小时接种季节性流感、肺炎球菌、人乳头瘤病毒和带状疱疹疫苗。

■ 中国指南：
  • 在SLE整个治疗期间，应及时评估可能的感染风险，通过多种途径识别、预防和控制感染。
■ 欧洲指南：
  • 需要对SLE患者进行感染的风险评估，是否有以下感染的高危因素：高龄/虚弱、糖尿病、肾脏受累、免疫抑制剂或生物制剂治疗及使用激素。
  • 建议采取预防手段预防感染，包括疫苗等，尽量早期识别并治疗感染。
对比可见，亚太指南更加具体的对感染病防治做了具体的建议。

05

狼疮性肾炎
■ 亚太指南：
  • 除非有禁忌证，否则在对活动性狼疮性肾炎（LN）进行免疫抑制治疗之前应进行肾活检。
  • 霉酚酸酯或标准剂量环磷酰胺静脉冲击联合中等剂量糖皮质激素，被推荐作为活动性LN的诱导方案。
  • 小剂量环磷酰胺静脉注射或他克莫司联合中等剂量糖皮质激素可作为二线诱导方案。
  • 霉酚酸酯的剂量应根据体重进行调整。亚洲患者的初始剂量通常为2 g/d。
  • 霉酚酸酯/他克莫司联合或利妥昔单抗可考虑用于对标准方案反应不佳的活动性LN患者。

  • 霉酚酸酯或硫唑嘌呤可用于维持治疗。如果霉酚酸酯已用于诱导治疗，则首选霉酚酸酯进行维持治疗。当存在霉酚酸酯和硫唑嘌呤禁忌证或不耐受时，可使用低剂量钙调磷酸酶抑制剂进行维持治疗。

  • LN的维持治疗应持续至少5年，以预防肾炎复发。
■ 中国指南：按病理分型进行处理意见推荐
  • Ⅰ型狼疮肾炎：根据肾外表现选择治疗。
  • Ⅱ型狼疮肾炎：建议使用激素和/或免疫抑制剂治疗。
  • Ⅲ型、Ⅳ型和非单纯Ⅴ型狼疮肾炎：诱导缓解期建议使用激素联合环磷酰胺或霉酚酸酯治疗，维持期建议使用霉酚酸酯或硫唑嘌呤治疗。
  • 单纯Ⅴ型狼疮肾炎，有肾性蛋白尿：建议使用中等剂量激素联合霉酚酸酯或钙调蛋白酶抑制剂或硫唑嘌呤治疗，并建议使用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）严格控制血压。
■ 欧洲指南：
  • 应早期识别肾脏受累，如存在LN，完善诊断性肾脏穿刺可确保优化治疗方案。
  • LN诱导缓解阶段推荐霉酚酸酯或小剂量静脉环磷酰胺方案。
  • 肾功能衰竭高风险的患者中（肾小球滤过率下降、病理存在纤维新月体和纤维素样坏死、或肾小管萎缩/间质纤维化），除霉酚酸酯或小剂量静脉环磷酰胺方案，也可考虑大剂量环磷酰胺方案。
  • LN维持缓解阶段，采用霉酚酸酯。
  • 如果患者肾功能稳定或改善，但肾脏缓解不完全，应重复肾穿刺鉴别急性或慢性病变。
  • 在严重的肾病综合征或肾脏缓解不完全的患者中，如果没有难以控制的高血压、肾穿病理慢性评分高及肾小球滤过率下降等情况，可以在霉酚酸酯的基础上联合小剂量钙调蛋白酶抑制剂。
三个指南均对LN十分重视，其中亚太指南就霉酚酸酯的剂量使用做了亚洲人的具体推荐。

06

神经精神性系统性红斑狼疮
■ 亚太指南：
  • 中等或高剂量糖皮质激素（包括甲泼尼龙静脉冲击治疗）联合环磷酰胺是炎症引起的严重神经精神性SLE症状的一线治疗；包括但不限于精神病、急性意识模糊状态、脊髓炎、颅神经和周围神经病变以及无菌性脑膜炎。
  • 可考虑使用利妥昔单抗治疗炎症引起的难治性神经精神性SLE症状。
  • 对症治疗和逆转加重因素对于某些神经精神症状（如癫痫、抑郁和认知功能障碍）很重要。
  • 对于有血栓形成的抗磷脂抗体阳性的神经精神性SLE患者，需要进行抗凝治疗。
■ 中国指南：
  • 建议通过临床表现、血液学与脑脊液检查以及神经影像学表现对神经精神狼疮进行诊断，并与抗磷脂综合征引起的神经症状鉴别。
  • 对于重度神经精神狼疮，建议首先进行激素冲击治疗，效果不佳时可加用环磷酰胺。
■ 欧洲指南：
  • 鉴别神经精神表现是否与SLE相关，需要结合神经影像学、脑脊液检测、风险因素（神经精神表现的类型、是否伴随狼疮发病、患者年龄、神经系统外的狼疮活动表现、是否存在抗磷脂抗体），并除外其他混杂因素。
  • 治疗SLE相关的神经精神表现：针对炎症性表现采用激素/免疫抑制剂治疗，对于抗磷脂抗体相关表现采用抗血小板/抗凝治疗。
与中国指南和欧洲指南相比，亚太指南将利妥昔单抗引入治疗炎症引起的难治性神经精神性SLE症状。

07

抗磷脂综合征
■ 亚太指南：
  • 对于有血栓形成的伴高危抗磷脂抗体类型的抗磷脂综合征患者，维生素K拮抗剂优于直接口服抗凝剂。
  • 可以考虑使用低剂量阿司匹林（75~100 mg/d）作为具有高风险抗磷脂抗体谱且伴和（或）不伴其他动脉粥样硬化危险因素患者发生血栓栓塞事件的一级预防。
■ 中国指南：未对抗磷脂综合征进行相关建议。
■ 欧洲指南：
  • 所有SLE患者均应该筛查抗磷脂抗体。
  • 伴高风险抗磷脂抗体的SLE患者，在权衡出血风险后，可以考虑使用抗血小板药物进行血栓的一级预防，尤其合并其他动脉粥样硬化/易栓因素时。
  • 如果发生过血栓或病态妊娠，治疗原则与原发性抗磷脂综合征一致。
与中国指南和欧洲指南相比，亚太指南对具体的抗凝药物种类和剂量做了推荐。

08

其他
除上述方面，亚太指南还就SLE的其他方面做了相关推荐:
  • 对于严重和危及生命的SLE表现（例如，血液学、心肺、胃肠道），应考虑联合使用中等至大剂量糖皮质激素（包括甲泼尼龙静脉冲击治疗）和环磷酰胺。
  • 对于血栓性血小板减少性紫癜、肺出血和一些血液学表现，如噬血细胞综合征，可考虑进行血浆置换。
  • 对于难治性SLE，特别是存在血液学表现或其他免疫抑制方案禁忌时，可考虑静脉注射免疫球蛋白G。
  • 甲氨蝶呤可考虑用于持续性皮肤或关节病变。
  • 对于采用标准疗法难以治愈的活动性SLE患者，可考虑使用贝利尤单抗。
  • 维护治疗的选择包括硫唑嘌呤、霉酚酸酯以及钙调磷酸酶抑制剂。
  • 在治疗SLE时，生物仿制药和一般仿制药（如利妥昔单抗、霉酚酸酯或他克莫司）是可接受的替代品。
综合来看，三大指南各自有所长，欧洲指南相对来将在全球更有权威性，中国指南纳入了中国本土的流调结果，而亚太指南对整个亚太地区的SLE治疗很有指导意义。
参考资料：
[1]Chi Chiu Mok,Laniyati Hamijoyo,Nuntana Kasitanon,Der Yuan Chen,Sheng Chen,Kunihiro Yamaoka,et al.The Asia-Pacific League of Associations for Rheumatology consensus statements on the management of systemic lupus erythematosus.The Lancet Rheumatology.2021;3(7):E517-E531.
[2]中华医学会风湿病学分会,国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心,中国系统性红斑狼疮研究协作组.2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南[J].中华内科杂志,2020,59(3):172-185.
[3]Fanouriakis A,Kostopoulou M,Alunno A,Aringer M,Bajema I,Boletis JN,et al.2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus.Ann Rheum Dis.2019;78(6):736-45.
本文首发：医学界风湿与肾病频道
本文作者：大月亮
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