进展 | HFrEF药物治疗策略新进展
备受瞩目的欧洲心脏病学会（ESC）“Heart Failure 2021”于6月29日至7月1日以线上形式召开。此次会议公布了最新的2021 ESC心力衰竭指南。
时隔五年，相比2016年ESC心衰指南，新版指南对射血分数减低的心衰（HFrEF）的药物治疗策略有更多的优化内容，让我们一起来看看吧！
目前HFrEF治疗指南指导的药物治疗（GDMT）达标率不理想
近30多年来，虽然针对心衰的发生机制、病理生理机制以及心衰防治策略方面研究取得了长足的进展，但在心衰治疗临床实践中，仍然面临着心衰患者人群整体预后较差的困境，患者的病死率和再住院率高。
研究发现，在当前推荐的GDMT治疗方案下，让心衰患者用上所有的GDMT、并滴定至靶剂量耗时长，且难实现。
CHAMP-HF研究发现，仅不到1/4的患者同时接受3类GDMT（ACE/ARB/ARNI, BB, MRA）的治疗，而且药物处方的最大剂量也仅为靶剂量的50%；此外，接受所有3类GDMT的患者中，仅1%的患者可以达到靶剂量。（图1）
图1 CHAMP-HF研究显示GDMT的残酷现状：仅1%的患者接受所有3类GDMT的靶剂量
这些研究说明当前推荐的心衰GDMT治疗方案在临床实践中面临的残酷现状，提示亟需更多、更有效的新治疗方案来突破这一困境。
HFrEF药物治疗新策略
大量研究证实了GDMT能改善HFrEF的远期预后，但临床实践中，HFrEF药物治疗仍面临着诸多挑战。主要表现在3个方面：（1）HFrEF患者多存在低血压、低心率等临床情况，药物耐受性相对较差，治疗效果往往不佳。（2）用药时靶剂量滴定困难，部分患者无法加用其他药物。（3）传统药物治疗方案滴定时间长，无法在早期联用所有降低死亡率药物。
HFrEF治疗的传统GDMT药物可通过序贯治疗的滴定方式来防止不良事件的发生。把多种传统GDMT全部用上，一般需要28-56周，但实际慢性心衰住院患者出院30天后死亡风险最高。（图2）
图2 传统GDMT全面实施需要28-56周，但慢性HF住院患者出院后早期死亡风险最高
心衰治疗药物的多项临床研究显示，大部分心衰药物在30天左右能够出现显著的治疗获益。其中，针对钠-葡萄糖共转运体-2抑制剂（SGLT2i）的多项研究（DAPA-HF研究、SOLOIST-AHF研究以及EMPEROR-Reduced研究等）均发现，早期应用SGLT2i可显著降低心血管事件风险，改善患者NYHA心功能分级。（图3）
图3 大部分心衰药物在30天左右显示出显著治疗获益
特别值得一提的是，DAPA-HF研究亚组分析发现，HFrEF患者出院后，尽早启用SGLT2i的获益更大。（图4）
图4 DAPA-HF研究亚组分析提示：出院后尽早启用SGLT2i获益更大
由于HFrEF患者出院早期的死亡风险高，而大部分心衰药物在30天左右显示出显著治疗获益，尽早启用药物治疗的获益更大。
另外，对心衰患者而言，增加治疗方法就是增加生命。一项巢式病例对照分析发现，指南推荐疗法的用药数量的增加与心衰生存获益相关，增至4-5种疗法时可能达到生存获益平稳期。（图5）
图5 对心衰患者而言，增加治疗方法就是增加生命
射血分数减低的心衰（HFrEF）治疗药物从“金三角”到“新四联”。
相比传统疗法，新四联疗法的主要复合终点事件风险降低68%，延长心衰患者无事件生存时间达6.3年。与ARNI、β受体阻滞剂、MRA等药物相比，SGLT2i对于全因死亡率的相对下降风险和2年死亡率具有更好的获益。（图6）由此可见，对于HFrEF患者，联合应用多种基于循证医学的药物治疗可取得更大获益。
图6 新四联疗法与传统治疗相比，主要复合终点事件风险降低68%；延长心衰患者生存时间达6.3年
基于目前的心衰药物研究，2021 ESC 心衰指南提出：对于所有HFrEF患者，应尽早使用四类药（ACEi/ARNI、BB、MRA和SGLT2i）作为HFrEF患者新的四联治疗药物，以降低死亡率，且应尽早应用并尽快滴定到目标剂量。（图7）
图7 2021 ESC 心衰指南：HFrEF患者的药物治疗建议
对于急性心力衰竭住院患者，新指南建议心衰住院患者推荐出院前仔细评估，排除持续的充血体征，并优化口服药物治疗，出院前给予有循证证据的口服药物治疗，建议在出院后1-2周进行早期随访。而在临床实践中，共同决策制定个体化医疗非常重要。（图8）
图8 急性心力衰竭住院患者院内和出院后早期随访的建议
基于心衰患者特征优化药物治疗方案
由于心衰患者的个体特征不同，使用治疗药物也会有所差异。患者的心率、血压、是否合并房颤或慢性肾病（CKD）等因素，均会影响到最终的治疗效果。举例来看，不同心衰患者的心率和血压水平往往不同，可能会呈现多种情况，例如（1）高心率低血压、（2）高心率正常血压、（3）心率<60 bpm正常血压、（4）正常心率正常血压等。因此，治疗中需要考虑到不同患者的具体情况。
2021 ESC-HFA专家共识也指出，应基于心衰患者特征 [包括血流动力学（血压、心率、充血）和肾功能等特征] 定制具体的药物治疗方案。（图9）由下图中的多种患者特征组合来看，心衰治疗药物中，SGLT2i的应用是最广泛的，值得推荐。
图9 患者特征对GDMT方案的影响
小结
当前HFrEF患者指南指导的药物治疗（GDMT）达标率不理想，药物治疗面临诸多挑战。基于心衰治疗的种种现状，2021 ESC心衰指南提出了HFrEF治疗应尽早使用四类药：ACEi/ARNI、BB、MRA和SGLT2i，以进一步降低患者死亡率，并在实际用药中，制定个体化的治疗方案。
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