论文精选 | 温度敏感伤害感受器研究进展
该刊是经过同行评审的开放获取期刊，征集细胞、亚细胞和分子级疼痛研究的稿件。Molecular Pain 为分子疼痛科学家提供了一个论坛，面向这个重要且快速发展的领域，为同行之间交流研究成果提供便利。影响因子：2.696
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01
热敏伤害感受器的光遗传或药物激活对致敏后温度偏好的差异调节
在临床应用前的动物模型中研究慢性疼痛和感觉变化机制的常见方法包括测量由伤害性刺激引起的急性反射性退缩反应等，但这些方法通常无法捕捉到感觉过程中更细小微妙的变化，也不能精确报告随之而来的行为变化。此外，数据收集和分析方案都需要研究者的直接参与，通常是劳动密集型的工作过程，这可能会引入部分操作偏差。在这项研究中，我们开发并提出了一种低成本、易于完成的行为分析系统，这一系统可以在对外周致敏产生反应的小鼠中自动生成温度偏好的自我报告，而且该系统可以提供部分自动化和免费可用的分析流程，来简化数据收集过程并实现客观分析。我们发现，与注射生理盐水的小鼠相比，在体内TRPV1激动剂辣椒素给药后，小鼠更喜欢呆在较低温度的环境中；并且我们进一步观察到，加巴喷丁（一种通常用于治疗慢性疼痛的非阿片类镇痛药）可以用于逆转对小鼠高温的厌恶感。相比之下，通过体内脊髓光传递对TRPV1+初级传入中枢终端的光遗传激活并没有诱导出类似的热偏好的变化，这表明外周伤害感受器活动在温度偏好的调节中可能起到一定作用。我们基于本研究提出的结论是，这种容易使用并且强大的感觉测定系统，能够提供一种用于研究感觉加工的中枢和外周机制的替代方法，而不仅仅依赖于由伤害性刺激引起的反射性行为反应。
自动化的测定设置和跟踪参数示意图
参考文献：Li, J., Zain, M., & Bonin, R. P. (2021). Differential modulation of thermal preference after sensitization by optogenetic or pharmacological activation of heat-sensitive nociceptors.
Molecular Pain. https://doi.org/10.1177/17448069211000910
02
冷痛敏感性与PAR2/F2RL1和TRPM8的单核苷酸多态性相关
疼痛敏感性因人而异，但这些细微差异背后的神经机制和遗传因素目前尚未被完全了解。为了研究与冷痛感觉有关的遗传因素，我们进行了冷刺激诱导疼痛实验，并且评估了与疼痛相关的蛋白酶激活受体2型(protease-activated receptor 2, PAR2/F2R1)和瞬时受体M8型 (transient receptor potential melastatin 8,TRPM8)。我们对461名计划接受下颌前突正颌美容手术的健康患者进行了基因多态性与冷痛敏感性之间的相关性的统计调查。我们发现了冷痛敏感性和疼痛基因rs2243057的多态性之间存在联系。我们还发现冷痛敏感性与TRPM8基因的rs12992084多态性之间存在显著关联。PAR2的rs2243057多态性的次要A等位基因和TRPM8的rs12992084多态性的次要C等位基因的携带者在冷觉诱发疼痛实验中表现出更长的疼痛感知潜伏期，反映出冷疼痛敏感性的降低。这些结果表明PAR2和TRPM8的遗传多态性与冷痛敏感性的个体差异有关。
在冷刺激诱导疼痛实验中，PAR2的rs2243057 SNP的基因型与芬太尼给药前疼痛感知潜伏期（PPLpre）之间的关联。
参考文献： Soeda, M., Ohka, S., Nishizawa, D., Hasegawa, J., Nakayama, K., Ebata, Y., Ichinohe, T., Fukuda, K., & Ikeda, K. (2021). Cold pain sensitivity is associated with single-nucleotide polymorphisms of PAR2/F2RL1 and TRPM8.
Molecular Pain. https://doi.org/10.1177/17448069211002009
03
全基因组关联研究确定了与慢性疼痛和带状疱疹后神经痛相关的候选位点
背景：人类双胞胎研究和其他研究表明，慢性疼痛的遗传概率在30%至70%之间。我们本研究的目的是确定潜在的遗传变异性，这些变异将有助于确认对慢性疼痛的易感性和给药的有效性。我们在191名慢性疼痛患者和一个由89名带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia，PHN)患者组成的亚组，以及282名健康对照受试者的几个遗传模型中，使用全基因组基因分型阵列进行了全基因组关联研究(genome-wide association studies , GWASs)，随后对相同的表型进行了额外的基于基因和基因组的分析。我们还对治疗疼痛的药物功效进行了GWAS测试。
结果：虽然没有发现单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphisms , SNPs)在全基因组范围内与慢性疼痛存在显著相关(p≥1.858×10-7)，但PHN患者的GWAS分析结果显示，在趋势模型中，ABCC4基因区域内的rs4773840 SNP与PHN存在显著相关(nominal p = 1.638×10-7)。在额外的基于基因的分析中，趋势模型中有一个基因PRKCQ与慢性疼痛显著相关(adjusted p = 0.03722)。在基因组分析中，发现某几个基因组与慢性疼痛和PHN存在显著相关。在任何遗传模型中，均没有发现SNPs与任何类型药物的疗效存在显著相关。
结论：以上这些结果表明，PRKCQ基因和ABCC4基因区内的rs4773840 SNP可能分别与慢性疼痛和PHN疾病的易感性有关。
GWAS 结果的曼哈顿图
参考文献：Nishizawa, D., Iseki, M., Arita, H., Hanaoka, K., Yajima, C., Kato, J., Ogawa, S., Hiranuma, A., Kasai, S., Hasegawa, J., Hayashida, M., & Ikeda, K. (2021). Genome-wide association study identifies candidate loci associated with chronic pain and postherpetic neuralgia. Molecular Pain.
https://doi.org/10.1177/1744806921999924