全球第五款上市的CAR-T药物：靶向BCMA

2021年3月26日，美国食品和药物管理局（FDA）首次批准了Idecabtagene Vicleucel（商品名Abecma），用于4线治疗后（包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗体）的复发或难治性多发性骨髓瘤（Relapsed or Refractory multiplemyeloma，RRMM）的成人患者。Idecabtagene Vicleucel是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法，此前，该药在美国和欧盟分别被授予了突破性药物资格（BTD）和优先药物资格（PRIME），其由百时美施贵宝（BMS) 和蓝鸟生物共同开发。多发性骨髓瘤是一种血液癌症，排在霍奇金淋巴瘤之后，MM是第二常见的血癌，也是第14大最常见的癌症。在过去的半个世纪里，MM的治疗取得了显著的进展。从20世纪60年代中期开始，烷基化剂，主要是美法仑和环磷酰胺，通常伴有皮质类固醇，被认为是该病的标准疗法，这种疗法持续了30年。从上世纪90年代末发现了沙利度胺的免疫调节作用开始，对MM的治疗模式发生了巨大变化，这种药物具有显著的抗骨髓瘤特性。随后，在2005年和2013年又先后发现了相同机理的来那度胺和的波马利度胺。此外，2003年发现蛋白酶体抑制剂硼替佐米（bortezomib）具有抗骨髓瘤活性，随后又发现了carfilzomib和ixazomib，这为对抗这种疾病的治疗提供了实质性的补充。2015年， FDA批准了两种单克隆抗体药物Daratumab和elotuzumab，用于治疗MM。两种抗体的靶点位于MM细胞表面，分别为CD38和SLAMF7。另一种抗CD38单克隆抗体isatuximab于2020年获得FDA批准。目前FDA批准的MM治疗方法还包括泛组蛋白脱乙酰酶抑制剂panobinostat（2015）和核输出抑制剂selinesor（2019）。在过去40年里，这些治疗进展的成功使该病的五年生存率翻了一番多，从1975-77年的24.5%增加到2010-2016年的55.1%。BCMA（CD269；TNFRSF17）是肿瘤坏死因子受体超家族的一员，于20世纪90年代初首次被发现。这种184个氨基酸的糖蛋白在B细胞成熟和分化为浆细胞中起主要作用。从结构上讲，BCMA由三个主要结构域组成：胞外段（氨基酸1-54，在8-21、24-37和28-41位置通过二硫键连接）、跨膜区（氨基酸55-77）和胞内段（氨基酸78-184）。在正常人体组织中，BCMA蛋白和mRNA几乎只发现在浆细胞上，并且在浆细胞恶性转化过程中选择性地过度表达，促进肿瘤细胞生长、存活和耐药性的发生，主要通过激活NFκB、AKT、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、STAT3，和MAPK细胞内信号转导级联反应。无论是细胞系还是患者样本，BCMA在MM细胞表面的一致性上调和唯一性，使得BCMA成为MM药物发现和开发的一个引人注目的目标。

Idecabbtagene vicellel自2017年被FDA指定为突破性疗法后，已被纳入一系列阶段性试验中，分别命名为KarMMa-1至KarMMa-4（NCT03361748、NCT03601078、NCT03651128和NCT04196491）。KarMMa-1中前33名RR骨髓瘤患者（NCT02658929）的数据显示ORR为85%，包括15名完全缓解的患者，尽管其中6名随后复发。本研究的平均PFS为11.8个月。此外，在本研究中，100%（16/16）的可评价应答者部分表现出MRD阴性。不良反应报道有血液学3级或4级（主要是中性粒细胞减少症）以及神经毒性（42%）， 76%的患者出现CRS。KarMMa-2试验的数据显示， 128名可评估的RRMM患者平均PFS为8.6个月，毒性特征与早期报告的相似。基于这些数据，FDA批准了Idecabbtagene vicellel的上市申请。此外，处于BCMA CAR-T疗法赛道上的还有其它一系列选手，包括：bb21217采用了与bb2121相同的慢病毒设计，但在体外培养过程中添加了额外的PI3K抑制剂结构域。这种生产改进已经被证明通过丰富最终的记忆样T细胞群，显著增强基于CAR T细胞的免疫治疗，从而增强T细胞的耐久性和效力。目前，bb21217处于RRMM患者一期剂量递增试验（NCT03274219）。到目前为止，在这项试验中，已有22名患者报告了不良事件数据，其中13名患者出现了CRS，5名患者出现了神经毒性，两种毒性都得到了解决。在18例可评估的患者中，有15例观察到临床反应，尽管随后有6例复发。在6个月时被评估的8名患者中，有6名患者检测到CAR-T细胞的持续存在，而2名患者在18个月后检测到CAR-T细胞水平。JNJ-68284528（LCAR-B38M；JNJ-4528）在BCMA靶向T细胞治疗中是独一无二的，它针对两个BCMA表位（VH1和VH2）以提高对BCMA表达细胞的亲和力。在JNJ-68284528的LEGEND-2第一阶段试验（NCT03090659）中，57名平均接受过三种治疗的患者的ORR为88%，PFS为15个月。83%的受试者出现CRS，主要是1级或2级。CARTITUDE-1期Ib/II试验（NCT03548207）中21例可评估的RRMM患者的报告结果与LEGEND-2研究中的结果相似（ORR为91%，无PFS，CRS为88%）。P-BCMA-101于2019年获得FDA孤儿药认证，是一种完全人源化的抗BCMA CAR T细胞产品，其中CD3ζ/4-1BB信号结构域与非免疫球蛋白Centyrin®支架融合。相比之下，这种结构比免疫球蛋白上的结构更小，具有更高的结合亲和力，改善了稳定性，降低了免疫原性，降低了生产成本。这些质量归因于在制造过程中使用了基于转座子（piggy-BAC®）的技术，而不是病毒载体。对12例重度预处理的RRMM患者进行的P-BCMA-101的I期试验（NCT03288493；PRIME）显示，6名接受评估的患者的ORR为83%，其中1人经历了2级CRS。JCARH125和FCARH143是两个完全人类svFv双顺反子结构，包含4-1BB共刺激结构域。两款CAR-T都使用慢病毒载体，但生产方法不同。与此相关的是MCARH171，一种γ逆转录病毒工程产品，具有截短的EGFR安全系统，当需要减轻CAR-T细胞毒性时，该系统可被西妥昔单抗激活。CT053和CT103A是基于慢病毒载体的BCMA靶向CAR-T细胞结构，包含一个完全人源单链抗体、CD8α铰链以及跨膜区、4-1BB共刺激和CD3ζ激活域，目前由CARSgen Therapeutics开发。CT103A在中国的第一阶段试验中（ChiCTR1800018137），前16名患者的ORR为100%。最近进入RRMM试验的其他BCMA靶向CAR-T细胞平台包括Arcelix的CART-ddBCMA，其中单链抗体结合域被专有的可溶性蛋白抗原受体X-连接体（sparX）取代（NCT04155749）；Descartes-08，一种CD8+T细胞制剂，其共刺激结构域尚未公开（NCT03448978）；另一种CD3-4-1BB的产品，被称为CART-BCMA（NCT02546167）。FHVH-BCMA-T（FHVH33-CD8BBZ）包含一个完全人源纯重链结合域（FHVH33）。这种结构，通过消除与接头连接的轻链，被认为可以降低受体免疫反应的风险。该药物在12名患者中进行的试验（NCT03602612）的初步结果显示，有10名受试者中出现客观响应。虽然12例患者中有11例出现CRS，但只有1例被认为是3级，这一点已通过tocilizumab得到解决。存活期短，加上CRS的高风险和其他剂量限制性的不良反应，仍然是MM中自体接种BCMA靶向CAR-T细胞的缺点之一。为了缓解这些问题，一些CAR-T细胞的研究者将他们的注意力转向了使用健康捐赠者的T细胞的“现成”同种异体产品的潜在开发。一个这样的例子是ALLO-715，其生产过程使用了专利的转录激活物样效应器核酸酶（TALENTM），用于位点特异性BCMA基因编辑技术，旨在限制最终产品中的T细胞受体介导的免疫反应。ALLO-715目前已推进到一期试验（NCT04093596）。另一个正在为RRMM开发的异体BCMA靶向CAR-T细胞候选物是PBCAR269A，它是Precision BioSciences专有的ARCUS®核酸酶基因编辑平台的产品。目前也已进入I期临床试验（NCT04171843）。参考文献：B-Cell Maturation Antigen (BCMA) as aTarget for New Drug Development in Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 5192小药谈肿瘤免疫ICI篇：TIGITICI篇：LAG-3ICI篇：TIMs，TAMs和PSICI篇：VISTAICI篇：B7-H3ICI篇：CD47ICI篇：突破还是延续？ICI篇：临床挑战TNFRSF篇：CD40TNFRSF篇：OX40TNFRSF篇：4-1BBTNFRSF篇：GITR靶点篇：Claudin18.2靶点篇：BCMA靶点篇：LILRB4靶点篇：MET靶点篇：IL2和IL15靶点篇：neuronilin-1靶点篇：TREM2靶点篇：BTN3A1TME篇：Sialoglycans和SiglecsTME篇：TGF-βTME篇：EZH2TME篇：TregTME篇：B细胞TME篇：骨髓来源抑制细胞TME篇：内质网应激信号CAR-T篇：CAR-T的中国力量CAR-T篇：CAR-T的新靶点和新技术CAR-T篇：针对实体瘤的挑战与开发策略CAR-T篇：CAR-T与多发性骨髓瘤CAR-T篇：CAR-T+溶瘤病毒NK细胞篇：肿瘤免疫中的NK细胞NK细胞篇：NK细胞的免疫检查点NK细胞篇：CAR-NKNK细胞篇：“变节”的NK细胞双抗篇：挑战与开发策略双抗篇：结构与功能优化双抗篇：BiTEs和它的兄弟姐妹双抗篇：CD33靶向双抗综述篇：精准医学的关键差距与机遇综述篇：肿瘤免疫治疗当前的趋势转变综述篇：肿瘤代谢重编程与免疫应答综述篇：靶向抗癌药物的免疫调节作用综述篇：肿瘤免疫中的小分子药物— THE END —