早读｜化疗伴侣——亚叶酸钙的身世之谜

最近在查房时遇到一位患者，他提出了这样的疑问：“医生，亚叶酸钙是化疗药吗？我看到很多病友都在用这个药？”

他有这样的疑问并不奇怪，因为在消化道肿瘤治疗过程中，大部分患者都会用到FOLFOX和FOLFIRI这两个治疗方案，而在这两种化疗方案中，均包含注射用亚叶酸钙这个药。但是，亚叶酸钙并不是化疗药，今天我们就来讲一讲亚叶酸钙在化疗方案中的角色扮演。

亚叶酸钙

亚叶酸钙是四氢叶酸的N5-甲酰衍生物，是非对映异构体混合物的外消旋体，可在维生素B12的作用下脱去甲基形成四氢叶酸，后者在丝氨酸转羟甲基酶的作用下生成N-甲酰四氢叶酸。在DNA合成过程中，脱氧尿苷酸（dUMP）需要在胸苷酸合成酶（TMPS）的作用下接受四氢叶酸转化过程中所产生的甲基，形成脱氧胸苷酸（dTMP）。在此反应过程中，TMPS、四氢叶酸、dUMP三者形成一个过渡性的复合物，反应结束后复合物分解，释放出二氢叶酸、dTMP和TMPS。因此，四氢叶酸与嘌呤、嘧啶的合成以及氨基酸的代谢密切相关。

目前市面上还出现了左亚叶酸钙注射液，它是亚叶酸钙的左旋体，也是亚叶酸钙在体内的药理活性成份。在与化疗药物合并使用时，左亚叶酸钙只需一半的剂量即可产生与亚叶酸钙相似的疗效。然而，目前市售的左亚叶酸钙注射液的价格远远高于亚叶酸钙注射液，左亚叶酸钙注射液是否能够替代亚叶酸钙注射液，仍需要进行更多的疗效研究和经济学评价。

化疗好伴侣——与氟尿嘧啶

在临床上，亚叶酸钙的常见用法是与氟尿嘧啶注射液联合用于消化道的恶性肿瘤。亚叶酸钙的活性成份左亚叶酸钙在体内可转化为5,10-亚甲基四氢叶酸。氟尿嘧啶进入体内后首先转变为氟尿嘧啶脱氧核苷酸，与TMPS、5,10-亚甲基四氢叶酸、形成稳定的三联复合物，导致TMPS的功能受到抑制，不能生成dTMP，DNA合成过程受阻。氟尿嘧啶对TMPS酶的抑制作用受体内四氢叶酸水平的影响，外源性增加四氢叶酸的浓度能够提高氟尿嘧啶对TMPS的抑制作用。因此，在临床上，亚叶酸钙常常被用来提高氟尿嘧啶注射液的抗肿瘤疗效。

化疗好伴侣——与甲氨蝶呤

甲氨喋呤是一种叶酸拮抗剂，美国食品药品管理局（FDA）批准大剂量的甲氨喋呤单独应用或与其他化疗药物联合可用于治疗成骨肉瘤、急性白血病、支气管肺癌或头颈部表皮癌等，但大剂量的甲氨喋呤在使用时，必须应用亚叶酸钙进行解救。甲氨蝶呤等叶酸拮抗剂的作用是与二氢叶酸还原酶结合而阻断叶酸向四氢叶酸转化，从而抑制DNA的合成。亚叶酸钙进入体内后，可提供叶酸在体内的活化形式四氢叶酸，“解救”过量的叶酸拮抗物在体内的毒性反应，限制甲氨蝶呤对正常细胞的损害程度，通过相互间的竞争作用，逆转甲氨蝶呤对骨髓和胃肠道黏膜的不良反应，但对已存在的甲氨蝶呤神经毒性无效。

综上所述，亚叶酸钙不是一种化疗药，而是一种抗肿瘤辅助用药，并且仅仅在与涉及到叶酸代谢路径的抗肿瘤药物联用，可起到增效或解毒的作用。

用法用量

成人常规剂量：

1．口服给药：

(1)MTX的“解救”治疗：一般剂量一次5～15mg，每6～8小时1次，连用2日，使MTX血药浓度在5×10-8mol/L以下。

(2)作为乙胺嘧啶或甲氧苄啶等的解毒药：一日5～15mg，持续用药时间视中毒情况而定。

(3)叶酸缺乏所致的巨幼细胞贫血：一日15mg。

(4)与5-Fu联用，治疗晚期结肠及直肠癌：本药20～30mg/㎡，于5-Fu用药前半小时服用。

2．肌内注射：

(1)MTX的“解救”治疗：一般于静脉注射MTX24小时后用药，一般剂量一次9～15mg/㎡，每6～8小时1次，连用2日，使MTX的血药浓度在5×10-8mol/L以下。本药使用指导剂量，同“口服给药”。

(2)MTX不慎超剂量使用或清除不畅时：如不慎超剂量使用MTX时，应尽早使用本药进行急救。如排泄延迟时，也应在MTX使用24小时内给予本药。本药10mg，每6小时肌肉注射或静脉注射，直到血中MTX水平低于10-8mol/L(0.01μmol)。治疗前后每24小时应监测血清肌酸酐和MTX水平。如用药后24小时血肌酸酐量较治疗前升高50%或MTX量大于治疗前5μmol、或用药后48小时MTX量大于治疗前0.9μmol，应将本药增加到100mg/㎡，每3小时1次，静脉注射，直到MTX水平低于0.01μmol。

(3)作为乙胺嘧啶或甲氧苄啶等的解毒药：一次9～15mg，持续用药时间视中毒情况而定。

(4)叶酸缺乏所致的巨幼细胞贫血：一日1mg。目前尚未证明疗效随剂量增加而增强。

(5)白细胞减少：一次3～6mg，一日1次。

3．静脉注射：

(1)治疗晚期结肠及直肠癌，与5-Fu联用：先用本药200mg/㎡静脉注射（注射时间不少于3分钟），再使用5-Fu370mg/m2静脉注射，或先用本药20mg/㎡，再使用5-Fu425mg/㎡。一日1次，连用5日为一疗程，间隔4周，用第2疗程。根据毒性反应，每隔4～5周可重复1次，并根据患者的耐受情况调整5-Fu的剂量，以延长患者生存期。

(2)MTX的“解救”治疗使用指导剂量：参见“口服给药”项下“亚叶酸钙用于MTX的‘解救，治疗指导剂量表”。

(3)MTX不慎超剂量使用或清除不畅时：参见“肌内注射”。

儿童

可酌情参照成人用量。

注意事项

1．服用抗癫痫药的儿童慎用

2．老年患者应慎用

3．妊娠妇女慎用

4．哺乳妇女应慎用

5．用药前后及用药时：应当检查或监测本药用于MTX的“解救”治疗时，应进行以下实验室监测：

(1)用药前应做肌酸酐血清试验。如MTX浓度低于5×10- 8mol/L时，可停止实验室监测。

(2)每12～24小时应测定血浆或血清MTX的浓度。

(3)MTX用药前及用药后，每24小时应测定血清肌酸酐，每6小时应监测尿液酸度。

完