独家专访｜百奥赛图沈月雷：模式动物CRO转型Biotech，以 “外行” 的方式做药
9 月 15 日，北京百奥赛图基因生物技术有限公司（以下简称为“百奥赛图”）宣布完成 9.7 亿元 D + 轮融资，本轮融资由招银国际领投，国投创业、国寿股权、本草资本、同创伟业以及百富资本等跟投。这也是百奥赛图继 8 月合并祐和医药之后的又一里程碑事件。
本轮所筹资金将会主要用于支持 “千鼠万抗” 计划的快速实施，推动其与国内外众多医药研发企业合作，加速创新药物研发上市进程。
今年 8 月，百奥赛图正式宣布合并临床阶段创新型生物制药企业祐和医药，实现从模式动物服务商到生物技术公司的转型。自此，百奥赛图形成了从靶点验证、全人抗体规模化开发、不同种属动物体内外药效药理评价到 IND 临床申报的抗体药物一站式服务体系。
百奥赛图的创始人沈月雷博士最初计划从事药物研发工作，但是考虑当时的实际情况，决定先以基因编辑切入。沈月雷于 2008 年成立百奥赛图，公司总部位于北京大兴生物医药基地，现有员工 1000 多人，拥有海门、北京以及波士顿等三个基地。2016 年，基于百奥赛图的总体发展战略，沈月雷决定成立创新型抗体药物研发子公司祐和医药。该子公司聚焦于免疫治疗领域，已建立起肿瘤免疫检查点抑制剂以及自身免疫疾病等 10 余条研发管线。
在新一轮融资公布不久前，就百奥赛图转型的底层逻辑以及公司未来的发展方向，生辉与百奥赛图董事长沈月雷聊了聊。
以 “外行” 的方式做药
“创业 12 年来，先是闯进了模式动物领域，然后又进入了 CRO 领域，后来又建立了抗体药物研发团队。虽然作为外行采用了外行的方式做药，这么多年下来，也算找到了自己的一套方法论。随着祐和团队的回归，新的百奥赛图将在 Biotech 这条路上奔跑”，沈月雷对于百奥赛图合并祐和医药这样讲道。
沈月雷认为百奥赛图的定位是以新药研发为目标的一站式生物技术公司，只不过切入的方式不同，最终还是希望回归到新药研发领域。
历时 12 年的发展，百奥赛图不断在奔跑转型，先后完成了 2 次转型升级，从最初的基因打靶供应商到药理药效 CRO 服务商，再到转型发展成为一家生物技术公司。
图 | 百奥赛图一站式解决方案（来源：百奥赛图官网）
那为何不在创业初期就选择以抗体药物研发作为突破口呢？
沈月雷表示：“当时自己在纽约大学医学院做博士后研究，课题不顺利，本打算去再生元找一份药企工作但未成功。彼时的免疫学不像现在这么火，不好找工作。因为自己没有在生物制药公司研发的经验，最开始也就没有直接切入到抗体药研发领域。”
虽然没能进入再生元，他却发现再生元的药物研发思路以及制药理念很特别。其药物研发思路是利用 Veloclmmune 全人源化抗体转基因小鼠平台进行药物研发，获得 100% 的人体抗体作为候选抗体。利用该核心技术平台，再生元将药物平均成本压缩到 7.36 亿美元。根据公开数据显示，对于研发实力较强的公司来说，每款药物的平均研发成本为 43 亿美元，巨头赛诺菲的花费更多，研发成本高达 100 亿美元。
加之，自己在博士以及博士后期间主要是利用模式动物进行免疫学研究，对于基因编辑以及模式动物研发非常熟练。当时综合各方面考虑，就决定先从模式动物基因打靶开始做起。
于是，沈月雷于 2008 年在美国成立了 Biocytogen，开始一个人做实验。通过基因编辑动物制备获得了第一桶金。2009 年，综合考虑人力成本等因素，他决定回国创业继续基因编辑工作，后续收到包括上海神经所等多个课题订单。当时，公司在基因打靶方面取得了一些进展。
不过，2013 年君实生物带来了一个特别的订单，需要制备一个 PD-1 人源化小鼠，也就是将小鼠的 PD-1 基因换成人的。这对公司来说是一个非常重要的转折，公司后来利用这个自主开发的 PD-1 人源化小鼠为很多公司完成了 PD-1 抗体药物的体内药效评估。
2014 年，随着 BMS 的 “O 药” 在日本获批上市，PD-1 药物进入了研发热潮。沈月雷认为肿瘤免疫时代即将来临，接下来应该会有很多公司开始从事免疫检查点药物研发，那么对这类靶点的人源化小鼠的需求应该会增加。于是，沈月雷决定全力开发免疫检查点人源化小鼠并在海门动物中心进行规模化繁殖。
但是，事情并不像想象中那么顺利。
当时，药企的靶点几乎都是 PD-1，只有 PD-1 人源化小鼠供不应求，而其他的免疫检查点人源化小鼠则无人问津。但是，动物房运行需要恒温恒湿的环境，每个月的开支需要几百万。加之，模式动物容错性低，一旦发生一点差错，可能药企的整个试验结果都会颠覆，双方必须要建立良好的信任。
动物房的巨大开支，众多其他靶点模式小鼠积压，资金链面临着巨大的压力。百奥赛图一直处在规模扩张的愿望和资金压力的现实矛盾中。如何调节这一矛盾，成为当时百奥赛图生死存亡的重大抉择。
于是，公司股东决定在 2016 年成立祐和医药，以消耗积压的模式动物，减缓百奥赛图面临的资金压力。同时，通过祐和医药来检验 “通过高通量体内药效评价来快速筛选抗体药物” 是否可行。
目前，祐和医药已经有两个研发产品获取了美国临床批件，三个研发产品进入澳洲 I 期临床，两个研发产品即将进入中国 I 期临床。其中两个产品与君实的 PD-1 达成联用合作，还针对 COVID-19 推出 “鸡尾酒疗法” 抗体中和药物。
“祐和成立其实就是为了百奥赛图的发展而诞生的，选择成立祐和其实既是一个主动，也是一个被动的选择。本来这是一个无奈之举，却也向着我们最初 “做药” 的初心迈近了一步。”
反向思维筛选靶点，让小鼠做 “评判官”
PD-1 绝对算的上是肿瘤免疫治疗的 “明星” 靶点，一个好的靶点对于药企来说可遇而不可求。
沈月雷指出，我们在各种数据库中找到了大约 1500 个潜在的抗体药物靶点，目前处在临床研究阶段的靶点有 381 个，只占这些潜在靶点的 25%。而绝大多数靶点（编者注：大约 1100 多个靶点）处于临床前以及更早阶段，这些未知的潜在靶点就像一座深埋地底的金矿，需要耐心才能挖掘到。沈月雷指出，很多药企更重视那些还未被开发的潜在靶点。就靶点发现来说，药企面临的主要问题是靶点太多、验证耗时耗力，发现一个优质靶点需要付出巨大的成本。
传统药企一般寻找靶点的方法是从文献中寻找潜在靶点，再进行论证和动物试验。这看起来是个可行的方法，但是却存在一系列的问题。一般说来论文的可重复率并不高，虽然每年会发表很多疾病相关靶点的论文，但这些论文真正能够被独立实验室重复验证的比例并不高。
传统的的单克隆抗体制备方法，通常使用杂交瘤技术（编者注：单克隆抗体制备技术），一般需要 3 个月以及 3-8 名研究人员负责，费时耗力。如果选出的抗体只识别人的靶点，则还需要开发靶点人源化小鼠。如果单克隆抗体的由普通小鼠产生，还需要对抗体的序列进行人源化改造，以及药效的再验证。这些过程会让抗体药物研发的进度非常缓慢。
沈月雷指出，我们现在采用反向思维方式即 evidence-based 研发模式。通过在 RenMab 小鼠上先将目标靶点敲除掉（Knockout），再通过蛋白或 DNA 免疫，获得多物种（人、鼠、狗、猴等）交叉识别的抗体。然后再将这些抗体放到疾病模型小鼠体内直接进行药效试验。比如利用带肿瘤的小鼠做实验，如果小鼠体内肿瘤缩小了，说明这个靶点抗体药物有疗效，可能是一个优质靶点。
“让小鼠说话，让小鼠来当评判官。” 通过测试小鼠的反应情况，来判断靶点的优质与否，以及哪个抗体的效果最好。这个检测指标会更加客观有效，同时还可以节省专家资源。
此外，公司还在进行患癌宠物治疗。随着年龄的增长，一些宠物狗会患上不同疾病，其中就包括肿瘤。通过给宠物狗进行试验治疗，既可以给宠物狗继续活下来的希望，也能同时验证靶点所成药物的有效性。（注：宠物比小鼠更接近人体抗体）通过小鼠和宠物临床前试验，然后再推进人体临床试验。
沈月雷表示：“公司转型并非一朝一夕就能完成，其实我们一直在寻求转型。我们从 2014 年开始启动全人抗体人源化小鼠平台 RenMab 研发，再到 2016 年开始搭建抗体药物研发团队。今年 3 月，百奥赛图正式开启了转型首秀 '千鼠万抗’计划，我们一直在转型的路上。”
谈到百奥赛图成功转型，最大的功臣必须归功于 RenMab。RenMab™小鼠的抗体基因已经全部被替换成了人的抗体基因序列，是全球基因原位替换最全的全人抗体小鼠。经过 6 年的努力，百奥赛图于去年成功研发出 RenMab，这条通往抗体药物研发之 “路” 已然铺好，只等 “车” 来验证。
在 RenMab™小鼠中，通过将小鼠重链和 k 轻链基因原位置换为人抗体基因（Mb 级），最终在小鼠体内生成全人源单克隆抗体。此外，平台最核心的技术在于 Renmab 将小鼠所有的 V 区均置换成人的 V 区，将来免疫之后得到的抗体均为全人抗体序列，从而避免了只置换部分 V 区得到部分鼠源化抗体的可能。
一般来说，在 RenMab 上通过 DNA 和蛋白免疫产生相应靶点的全人抗体。同时利用靶点人源化小鼠去开展药效试验，最终把在体内有药效的抗体做出细胞株，产生蛋白。
“千鼠万抗” 计划其实是对抗体药物研发全过程的思考，也是百奥赛图抗体药物研发平台的重要组成部分。目标是 3 年内，在全人抗体小鼠 RenMab 上，逐一对上千个潜在抗体药物靶点进行基因敲除，并利用这些基因敲除小鼠制备抗体，在这个过程中会与多个国内外药企进行合作。这些新发现的潜在靶点具有唯一性，每合作一个靶点，就会在 RenMab.com 网站更新，如果一个靶点已经被占用，就不会再提供给其它机构了。
主要内容包括：在 RenMab 上完成 1000 多个靶点的基因敲除（非敲除致死）；利用 Target KO RenMab 小鼠，完成 1000 多个靶点的抗体制备；采用多物种抗原交叉免疫方式，筛选出对多物种靶点亲和力相近的抗体；采用小鼠体内药效筛选，找到其中药效最好的抗体；对于小鼠体内有效的靶点和抗体，进一步在宠物体内进行验证（宠物临床）；对宠物有效的抗体，推进 IND 申报。
目前，百奥赛图正在基于 RenMab 平台进行靶点筛选，不过，当前的头等大事是 CRO 业务与药物发现和筛选业务之间的协调和平衡。沈月雷表示：“公司的 CRO 服务也会保留，保持自己的基因编辑及动物模型团队服务于老客户，只是不会再去刻意扩展。”
“完成本轮融资后，上市规划也会提上日程，可能会于明年下半年登陆科创板上市”。当问及公司未来的发展规划，沈月雷这样说。