新综述| 除了间充质干细胞，它的外泌体也是脊髓损伤的“良药”

作者：福建医科大学 YANG

专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授

近年来，干细胞已经成为再生医学领域中具有广阔应用前景的一类细胞，且已经有一些干细胞新药获批上市。除了干细胞本身，源自于干细胞的外泌体也成为了医学界关注的热点，为疾病的治疗带来了新思路。多项临床前研究证明了干细胞外泌体在疾病治疗领域的潜力，目前有多项关于干细胞外泌体治疗疾病的临床研究正在进行。

近日，发表于《组织与细胞》上的一篇综述对干细胞来源的外泌体在脊髓损伤后对脊髓保护和再生的影响及其分子机制的研究进展进行了系统总结。

01

间充质干细胞外泌体具有强大的脊髓损伤修复能力

脊髓损伤是一个复杂的多因素过程，由于损伤后神经系统再生的可能性很低，细胞替代疗法一直处于修复受损神经系统的再生医学的前沿。

最近的证据表明，干细胞治疗对脊髓损伤有很好的效果。其机制可能是通过释放旁分泌因子来实现的。旁分泌因子是一种被称为外泌体（MSC-EVs）的细胞外小泡所释放的。干细胞分泌的纳米级别的外泌体在减少脊髓损伤后的细胞凋亡和炎症、促进血管生成、促进功能行为恢复等方面显示出巨大的潜力。

在疗效方面，国外某动物实验结果显示[2]，间充质干细胞外泌体在降低脊髓损伤后2周的神经炎症水平方面与完整干细胞一样有效，并且提供的抗瘢痕增生活性甚至比完整干细胞更强。

图片来自文献[2]

此外，在另一项研究中[3]，研究人员将促炎细胞因子刺激的人间充质干细胞外泌体与未受刺激的间充质干细胞在脊髓损伤中的治疗效果进行了比较。研究结果表明，受过促炎细胞因子刺激的间充质干细胞分离出的外泌体，在减轻神经炎症、促进功能恢复的作用更显著。

与干细胞本身相比，使用干细胞衍生的外泌体有几个优点，例如给药后能靶向神经系统的不同区域无致瘤性和恶性转化，不会形成血栓，能跨越血脑屏障(BBB)，低免疫原性，易于储存和运输，以及易于通过非侵入性给药途径使用[4]。

02

如何制成脊髓损伤的外泌体新药？

在2017年，国内学者首次提出[5]全身应用间充质干细胞外泌体可能是一种新的治疗策略，通过减少细胞凋亡和炎症以及促进血管生成来治疗大鼠脊髓损伤。

在本研究中，研究人员观察到全身应用间充质干细胞外泌体后可促凋亡蛋白和促炎细胞因子的表达水平明显降低，而抗凋亡蛋白和抗炎细胞因子表达水平显著升高，此外应用间充质干细胞外泌体后大鼠脊髓损伤面积显著缩小并促可促进其进功能恢复。

图片来自文献[5]

虽然干细胞外泌体功能强大，但是如何实现外泌体向脊髓损伤部位的定向迁移和停留成为一大难题。

针对这个问题，一些研究人员从氧化铁纳米颗粒(IONP)处理的人间充质干细胞中制备了含有氧化铁纳米颗粒的外泌体模拟纳米囊泡(NV-IONP)[6]。结果表明，磁引导下全身注射这种纳米囊泡，同样可促进损伤脊髓血管形成，减轻损伤脊髓的炎症反应和细胞凋亡，从而改善脊髓功能。

图片来自文献[6]

在我国，中科院戴建武教授团队[7]研发了一种新型胶原支架，可特异性结合负载紫杉醇的外泌体，促进脊髓损伤后的再生修复。研究发现，利用该支架，可以实现与外泌体的特异性结合，同时对支架的机械性也没产生显著影响。使用该支架后，间充质干细胞外泌体可促进神经干细胞的迁移，这将促使内源性神经干细胞向脊髓损伤区的迁移而行使其功能。

图片来自文献[7]

03

小结

近年来，干细胞来源的外泌体作为一种非细胞治疗方法，因其强大生物学活性而备受关注。研究表明，在修复脊髓损伤疗效方面，干细胞来源的外泌体与完整干细胞没有显着差异。然而，目前还需要更多的临床试验数据来证明干细胞外泌体在人类脊髓损伤中的神经保护作用。

因此，在完成充分和高质量的临床前研究基础上，未来迫切需要设计更多的临床试验来评估外泌体在人类脊髓损伤治疗中的有效性和安全性，从而推动这种方法走向临床应用，给脊髓损伤患者带来全新疗法。

参考文献：

[1] Khalatbary AR. Stem cell-derived exosomes as a cell free therapy against spinal cord injury. Tissue Cell. 2021 May 25;71:101559.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34052745/

[2] Romanelli P, Bieler L, Scharler C, Pachler K, Kreutzer C, Zaunmair P, Jakubecova D, Mrowetz H, Benedetti B, Rivera FJ, Aigner L, Rohde E, Gimona M, Strunk D, Couillard-Despres S. Extracellular Vesicles Can Deliver Anti-inflammatory and Anti-scarring Activities of Mesenchymal Stromal Cells After Spinal Cord Injury. Front Neurol. 2019 Nov 29;10:1225.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31849808/

[3] Ruppert KA, Nguyen TT, Prabhakara KS, Toledano Furman NE, Srivastava AK, Harting MT, Cox CS Jr, Olson SD. Human Mesenchymal Stromal Cell-Derived Extracellular Vesicles Modify Microglial Response and Improve Clinical Outcomes in Experimental Spinal Cord Injury. Sci Rep. 2018 Jan 11;8(1):480.

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[4] El Andaloussi S, Lakhal S, Mäger I, Wood MJ. Exosomes for targeted siRNA delivery across biological barriers. Adv Drug Deliv Rev. 2013 Mar;65(3):391-7.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22921840/

[5] Huang JH, Yin XM, Xu Y, Xu CC, Lin X, Ye FB, Cao Y, Lin FY. Systemic Administration of Exosomes Released from Mesenchymal Stromal Cells Attenuates Apoptosis, Inflammation, and Promotes Angiogenesis after Spinal Cord Injury in Rats. J Neurotrauma. 2017 Dec 15;34(24):3388-3396.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28665182/

[6] Kim HY, Kumar H, Jo MJ, Kim J, Yoon JK, Lee JR, Kang M, Choo YW, Song SY, Kwon SP, Hyeon T, Han IB, Kim BS. Therapeutic Efficacy-Potentiated and Diseased Organ-Targeting Nanovesicles Derived from Mesenchymal Stem Cells for Spinal Cord Injury Treatment. Nano Lett. 2018 Aug 8;18(8):4965-4975.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29995418/

[7] Zhang L, Fan C, Hao W, Zhuang Y, Liu X, Zhao Y, Chen B, Xiao Z, Chen Y, Dai J. NSCs Migration Promoted and Drug Delivered Exosomes-Collagen Scaffold via a Bio-Specific Peptide for One-Step Spinal Cord Injury Repair. Adv Healthc Mater. 2021 Apr;10(8):e2001896.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33522126/

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